大家好，今天與大家分享我們課題組近期在Gut Microbes (IF=12.2)上發(fā)表的一篇Review，題目為“From Chaos to Order: Optimizing Fecal Microbiota Transplantation for Enhanced Immune Checkpoint Inhibitors Efficacy”。

Abstract

糞菌移植（FMT）與免疫檢查點抑制劑（ICIs）的結(jié)合為提高癌癥治療效果并克服治療耐藥性提供了一種極具前景的策略。本綜述深入探討了FMT對ICIs療效的爭議性影響，并闡明其潛在機制。我們研究了FMT如何通過調(diào)節(jié)腸道菌群組成、微生物代謝物特征和腫瘤微環(huán)境來影響ICIs的有效性。本綜述全面討論了影響FMT療效的關(guān)鍵因素，包括供體選擇標(biāo)準(zhǔn)、受體特征以及給藥方案。此外，還詳細(xì)闡述了優(yōu)化FMT制劑和系統(tǒng)監(jiān)測移植后微生物群動態(tài)的策略。通過綜合分析臨床試驗和臨床前研究的證據(jù)，我們揭示了在不同類型癌癥中聯(lián)合FMT與ICIs的潛在益處和挑戰(zhàn)。盡管部分研究報告顯示治療效果有所改善，但也有研究表明無明顯益處或可能存在不良影響，這突顯了宿主-微生物相互作用在癌癥免疫治療中的復(fù)雜性。我們明確了關(guān)鍵的研究方向，包括開展大規(guī)模、多中心隨機對照試驗、深入的微生物生態(tài)學(xué)研究，以及將多組學(xué)方法與人工智能相結(jié)合的必要性。本綜述還批判性地分析了監(jiān)管和倫理挑戰(zhàn)，強調(diào)了制定標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)議和嚴(yán)格的長期安全性評估的重要性。這篇全面的綜述旨在為FMT-ICIs聯(lián)合療法的未來研究和臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)，其目標(biāo)是在確保安全性和療效的同時改善癌癥患者的治療結(jié)果。隨著這一快速發(fā)展的領(lǐng)域不斷推進(jìn)，在開放創(chuàng)新與謹(jǐn)慎審視之間保持平衡，對于實現(xiàn)微生物群調(diào)控在癌癥免疫治療中的全部潛力至關(guān)重要。

Introduction

腸道微生物組作為人體最大的共生微生物群落，通過其代謝產(chǎn)物和直接相互作用，對宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育和功能發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。研究表明，腸道菌群可通過多種機制影響免疫系統(tǒng)，包括調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)、影響T細(xì)胞分化和功能、以及參與抗原呈遞過程等。在先天免疫方面，腸道微生物通過刺激模式識別受體(PRRs)，如Toll樣受體(TLRs)、NOD樣受體(NLRs)和AIM2樣受體，激活先天免疫反應(yīng)。這些受體識別微生物相關(guān)的分子模式(PAMPs)，觸發(fā)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子的釋放。例如，Han等人的研究發(fā)現(xiàn)，從母乳喂養(yǎng)嬰兒糞便中分離的鼠李糖乳桿菌HDB1258可通過激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞來增強先天免疫反應(yīng)，同時促進(jìn)抗炎因子(IL-10)和促炎因子(TNF-α)的平衡表達(dá)。在適應(yīng)性免疫方面，腸道微生物對T細(xì)胞和B細(xì)胞的分化和功能具有重要影響。特定的微生物種類可以誘導(dǎo)不同亞型T細(xì)胞的分化。例如，節(jié)段絲狀細(xì)菌(segmented filamentous bacteria)可誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的產(chǎn)生，而梭狀芽胞桿菌則促進(jìn)CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)的分化。這些免疫細(xì)胞亞群的平衡對維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。此外，腸道微生物還通過其代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸(SCFAs)，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。

免疫檢查點抑制劑(ICIs)，如抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4單克隆抗體，通過阻斷腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視的關(guān)鍵通路，重新激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。這類藥物在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等多種腫瘤中顯示出顯著的臨床獲益。PD-1是一種表達(dá)在T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞表面的I型跨膜蛋白，與其配體PD-L1結(jié)合后可抑制T細(xì)胞活性。CTLA-4則通過與CD80/CD86競爭性結(jié)合，減少T細(xì)胞接收的共刺激信號。ICIs通過阻斷這些抑制性信號，恢復(fù)T細(xì)胞的免疫殺傷功能。然而，臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，ICIs治療的有效率仍然有限[13-14]。研究表明，這種異質(zhì)性可能與患者個體的腸道微生物組組成密切相關(guān)。例如，一項研究發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤患者中ICIs治療有效者的腸道微生物多樣性明顯高于無效者，且某些特定菌群（如梭菌屬）的豐度與治療反應(yīng)呈正相關(guān)。另一項研究進(jìn)一步證實，對抗PD-1療法有應(yīng)答的患者體內(nèi)某些有益菌群（如長雙歧桿菌、氣桿菌和糞腸球菌）更為豐富。這些發(fā)現(xiàn)為通過調(diào)節(jié)腸道微生物組來增強ICIs療效提供了理論基礎(chǔ)。值得注意的是，抗生素的使用可能顯著影響ICIs的治療效果。多項研究表明，在ICIs治療前或治療期間使用抗生素與較差的臨床預(yù)后相關(guān)。這可能是由于抗生素破壞了有益的腸道菌群，減弱了其對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用。因此，在ICIs治療中謹(jǐn)慎使用抗生素，或在必要使用后采取措施恢復(fù)腸道菌群，可能是提高治療效果的重要策略。

鑒于腸道微生物組在調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)中的重要作用，糞菌移植（FMT）作為一種直接改變腸道微生物組的方法，逐漸成為增強ICIs療效的潛在輔助治療策略。FMT是將供體的完整糞便材料轉(zhuǎn)移至受體體內(nèi)，以重建受體腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)，旨在預(yù)防、治療或緩解特定臨床疾病。除了FMT之外，調(diào)節(jié)腸道微生物群的多種治療方法也已被提出，作為增強ICI療效的潛在策略。這些方法包括：益生元（不可消化的膳食成分，可促進(jìn)有益腸道微生物的生長）、后生元（通過微生物代謝產(chǎn)生的具有直接有益作用的生物活性化合物）、合生元（益生菌與益生元的協(xié)同組合），以及針對特定細(xì)菌菌株的靶向干預(yù)。盡管每種方法均具有獨特的優(yōu)勢，但FMT作為微生物群調(diào)節(jié)的最全面方法，能夠?qū)崿F(xiàn)完整微生物群落的轉(zhuǎn)移，而非僅針對單一成分或特定干預(yù)措施。FMT最初在治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染（rCDI）中取得成功，隨后在其他疾病中也顯示出潛力。近年來，多項臨床研究開始探索FMT在增強ICIs療效方面的應(yīng)用。一些研究結(jié)果令人鼓舞。例如，一項研究對10例對抗PD-1療法耐藥的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者進(jìn)行FMT聯(lián)合ICIs治療，部分患者獲得臨床緩解或延長無進(jìn)展生存期（2例患者獲得PR，1例患者獲得CR，3例患者的PFS均超過6個月）。另一項研究中，40%的ICIs耐藥黑色素瘤患者在接受FMT后對ICIs再次產(chǎn)生應(yīng)答。這些結(jié)果表明，F(xiàn)MT可能通過重塑腸道微生物組，增強ICIs的治療效果。然而，并非所有研究都支持FMT能顯著改善ICIs的臨床獲益。在一項黑色素瘤患者使用口服微生物制劑SER-401（包括從人類供體糞便中分離和純化的專有配方的厚壁菌門孢子）的研究中，與單獨使用納武單抗相比，聯(lián)合治療組并未顯示出明顯的臨床獲益。這種不一致的結(jié)果凸顯了FMT在ICIs治療中的爭議性效果，也提示我們需要深入探討造成這種差異的潛在原因。然而，目前尚未有研究系統(tǒng)性的概括關(guān)于FMT造成ICIs治療中爭議性的臨床獲益的潛在機制。

鑒于FMT在ICIs的臨床獲益方面的潛力和存在的爭議，本綜述將系統(tǒng)探討以下幾個方面：首先，我們將詳細(xì)分析FMT在腫瘤ICIs治療中的爭議性效果。通過回顧現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果，比較不同研究之間的差異，總結(jié)FMT對ICIs療效的影響。其次，我們將深入探討造成FMT治療ICIs爭議的潛在原因，其中包括腸道微生物的復(fù)雜性（如組成和多樣性）、腸道微生物代謝物，腸道微生物對腫瘤微環(huán)境和信號通路的影響，F(xiàn)MT技術(shù)的異質(zhì)性、受者或供者等因素差異的影響。第三，我們將總結(jié)篩選和優(yōu)化制備FMT的流程。第四，我們將討論當(dāng)前FMT應(yīng)用中的未解決問題、未來研究方向和潛在解決方案。總之，隨著對腸道微生物組在腫瘤免疫中作用認(rèn)識的深入，F(xiàn)MT作為一種潛在的輔助治療方法，在增強ICIs療效方面展現(xiàn)出巨大潛力。然而，其臨床應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)和爭議。通過系統(tǒng)總結(jié)現(xiàn)有研究成果，深入分析存在爭議的原因，并提出未來研究方向，本綜述旨在推動FMT在腫瘤免疫治療中的進(jìn)一步發(fā)展和優(yōu)化，為改善癌癥患者的治療效果和生活質(zhì)量做出貢獻(xiàn)。

FMT對ICIs治療效果：存在爭議

FMT作為一種新興的治療策略，在ICIs療效方面展現(xiàn)出顯著潛力，然而其臨床應(yīng)用的有效性仍存在爭議。近年來，多項臨床研究致力于探討FMT對ICIs治療效果的影響 (Table 1)，然而研究結(jié)果呈現(xiàn)出異質(zhì)性。

FMT對ICIs治療效果的潛在增益：現(xiàn)有證據(jù)

2.1.1 黑色素瘤
近期多項臨床研究結(jié)果表明，F(xiàn)MT可能顯著提高ICIs在黑色素瘤患者中的治療效果。在一項針對晚期黑色素瘤患者的前瞻性臨床試驗中(NCT03341143)，研究者對15名接受pembrolizumab治療的患者實施了FMT干預(yù)。結(jié)果顯示，40%的患者獲得臨床益處，并表現(xiàn)出腸道微生物群的快速且持久的改變。應(yīng)答者的腸道中出現(xiàn)了與抗PD-1反應(yīng)相關(guān)的特定菌群，同時觀察到降低豐度的CD8+ T細(xì)胞活化增加和髓樣細(xì)胞，提示FMT可能通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境增強ICIs療效。在另一項第一階段的臨床試驗（NCT03353402）中，研究人員對10名抗PD-1難治性轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者進(jìn)行了治療，這些患者在接受nivolumab單藥治療后獲得完全應(yīng)答（CR），并評估了nivolumab再誘導(dǎo)的安全性和可行性。三名受試者獲得了六個月的無進(jìn)展生存，其中兩名達(dá)到部分反應(yīng)（PR）和一名達(dá)到CR。隨后，研究者進(jìn)行了深入的微生物組分析和組織活檢。總體而言，所有FMT接受者的腸道微生物組組成發(fā)生了顯著變化；緩解組（Rs）表現(xiàn)出免疫治療有利的微生物特征，具有更高的腸球菌科（Enterococcaceae）、腸球菌屬（Enterococcus）和澳大利亞鏈球菌（Streptococcus australis）的相對豐度，以及更低的非典型威氏菌（Veillonella atypica）的相對豐度。在腸道固有層和TME中，觀察到免疫細(xì)胞浸潤和基因表達(dá)譜的有利變化。一項I期臨床試驗(NCT03772899)將健康供體的FMT與抗PD-1治療結(jié)合用于先前未經(jīng)治療的晚期黑色素瘤患者，結(jié)果顯示13例患者(65%)出現(xiàn)客觀緩解，其中4例(20%)達(dá)到CR, 9例(45%)達(dá)到PR。在中位隨訪20.7個月后，中位無進(jìn)展生存期仍未達(dá)到，16例患者存活。研究還觀察到治療反應(yīng)的持久性，部分患者在接受FMT和抗PD-1聯(lián)合治療后保持了持續(xù)的臨床反應(yīng)。

2.1.2 結(jié)直腸癌
在一項針對微衛(wèi)星穩(wěn)定型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（MSS-mCRC）患者的臨床試驗（ChiCTR2100046768）中，研究者采用了FMT聯(lián)合程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑和血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑的三聯(lián)治療方案。初步結(jié)果表明，這種創(chuàng)新的三聯(lián)治療方案能有效控制腫瘤進(jìn)展，顯著降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，增強患者免疫功能，并促進(jìn)腸道微生物群趨向平衡狀態(tài)。對腸道微生物組學(xué)分析顯示，治療應(yīng)答者表現(xiàn)出較高豐度的變形菌門（Proteobacteria）和毛螺菌科（Lachnospiraceae），而放線菌門（Actinobacteria）和雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）的相對豐度較低。盡管FMT并未顯著改變外周血T細(xì)胞受體（TCR）庫的整體結(jié)構(gòu)，但在治療應(yīng)答者中觀察到克隆性擴增的TCR序列表現(xiàn)出典型的抗原驅(qū)動免疫應(yīng)答特征。在NCT04951583臨床試驗中，F(xiàn)MT治療后的ORR達(dá)到70%，其中包括2例CR和12例PR。進(jìn)一步分析顯示，治療反應(yīng)者（R）和無反應(yīng)者（NR）的腸道微生物組特征存在顯著差異。目前，多項采用ICIs聯(lián)合FMT治療策略的臨床試驗正在進(jìn)行中，包括NCT04038619、NCT04163289、NCT04951583和NCT05008861等，這些研究將進(jìn)一步驗證FMT在增強ICIs療效方面的潛力。

2.1.3 其他實體瘤
隨后一項針對特定實體瘤患者的研究（包括轉(zhuǎn)移性胃癌 [GC]、食管鱗狀細(xì)胞癌 [ESCC] 和肝細(xì)胞癌 [HCC]）（NCT04264975）提供了進(jìn)一步證據(jù)，支持FMT的積極作用。在13名接受抗PD-1治療的患者中,FMT導(dǎo)致6名患者(46.2%)獲得持續(xù)的微生物群變化和臨床獲益,其中1名達(dá)到部分緩解,5名疾病穩(wěn)定。研究者還觀察到，患者外周血和腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）和促炎性細(xì)胞因子水平顯著上升。值得注意的是，從FMT應(yīng)答者糞便樣本中分離出的Prevotella merdae（Merdae普雷沃氏菌）被證實可通過促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞浸潤來增強T細(xì)胞活性，并在小鼠異種移植模型中顯著抑制腫瘤生長。

FMT未能增加ICIs的臨床獲益：現(xiàn)有證據(jù)

然而，并非所有研究都證實了FMT能夠顯著提高ICIs的臨床益處。在一項隨機對照臨床試驗（NCT03817125）中，研究人員評估了SER-401，這是一種從表現(xiàn)出良好抗PD-1反應(yīng)相關(guān)微生物組特征的人類供體糞便中分離并純化的厚壁菌門孢子專有配方。盡管研究最初設(shè)計為包含SER-401和FMT干預(yù)的四組試驗，但由于COVID-19大流行期間的招募困難，最終被修改為兩組安慰劑對照設(shè)計。研究方案中引入的萬古霉素預(yù)處理進(jìn)一步增加了結(jié)果解釋的復(fù)雜性。盡管SER-401在萬古霉素預(yù)處理后部分恢復(fù)了腸道微生物群的多樣性，但SER-401組的客觀緩解率（25.0%）低于安慰劑組（66.7%）。此外，SER-401組的DCR為37.5%，也低于安慰劑組的83.3%。PFS和OS在SER-401組中也呈現(xiàn)出數(shù)值上的下降趨勢。盡管這些差異未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性，但結(jié)果突顯了在癌癥免疫治療中進(jìn)行微生物群調(diào)控方法的復(fù)雜性。后續(xù)的免疫學(xué)分析顯示，SER-401組患者中存在Tregs和高表達(dá)T細(xì)胞免疫受體（TIGIT）及PD-1的效應(yīng)T細(xì)胞，這表明TME可能轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N不利于抗腫瘤免疫反應(yīng)的狀態(tài)。對免疫相關(guān)基因表達(dá)譜的測序分析進(jìn)一步揭示，SER-401組患者的信號通路激活與ICB耐藥性相關(guān)。值得注意的是，NCT03817125試驗已完成，其研究結(jié)果為癌癥免疫治療中的靶向微生物干預(yù)提供了有價值的見解。這項試驗是對SER-401進(jìn)行的最新且唯一的臨床評估，既展現(xiàn)了微生物組療法的潛力，也揭示了其在臨床轉(zhuǎn)化中的挑戰(zhàn)。

導(dǎo)致FMT對ICIs治療效果存在爭議的原因可能是多方面的。目前，學(xué)界尚缺乏對FMT影響ICIs治療效果爭議原因的系統(tǒng)性總結(jié)和深入分析。總體而言，盡管FMT對ICIs療效的影響仍存在爭議，但這一新興研究領(lǐng)域仍處于探索階段。未來研究應(yīng)著重于開展大樣本、多中心、隨機對照臨床試驗，以進(jìn)一步評估FMT對ICIs治療效果的影響，并探索其潛在的預(yù)測生物標(biāo)志物。隨著我們對FMT調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境機制的深入研究，以及FMT制備和給藥技術(shù)的不斷優(yōu)化，我們有理由相信，未來將能夠更精準(zhǔn)地利用FMT來增強ICIs的抗腫瘤效果，從而為癌癥患者帶來更顯著的臨床獲益。

造成FMT的ICIs臨床獲益差異的潛在原因

造成FMT對ICIs治療效果爭議的原因可能涉及多個方面。FMT可能通過多種機制影響ICIs的臨床獲益（圖 1-2）。除了直接改變腸道菌群組成和多樣性外，F(xiàn)MT還可通過腸道微生物代謝產(chǎn)物來影響ICIs的臨床獲益，此外，F(xiàn)MT還可能影響受者的免疫細(xì)胞功能、腫瘤微環(huán)境和信號通路。此外，不同研究中使用的FMT方案存在差異,包括給藥途徑、給藥頻率和劑量,以及供體選擇標(biāo)準(zhǔn)等。這些因素可能影響FMT的定植效率和微生物群重構(gòu)的程度，也可能影響其對ICIs療效的調(diào)節(jié)作用。受者的個體差異（如腫瘤類型，分期，免疫原性狀態(tài)）可能影響FMT對ICIs療效的調(diào)節(jié)作用。供體的因素（如飲食模式、微生物群的豐富程度、免疫學(xué)背景和遺傳因素）也可能影響FMT對ICIs療效的調(diào)節(jié)作用。

圖 1. 影響糞便菌群移植（FMT）聯(lián)合免疫檢查點抑制劑（ICI）療法療效的關(guān)鍵因素。該圖描述了影響 FMT 與 ICI 療法聯(lián)合使用療效的主要因素。這些因素分為四大類：供體相關(guān)因素、接受體相關(guān)因素、FMT 方案參數(shù)和 FMT 介導(dǎo)的改變。供體相關(guān)因素包括飲食模式、微生物豐富度、免疫背景和遺傳因素，這些因素共同影響供體糞便材料的質(zhì)量和潛在療效。接受體相關(guān)因素包括腫瘤類型和分期、免疫原性狀態(tài)、個體差異和遺傳因素，這些因素會調(diào)節(jié)患者對 FMT 和 ICI 療法的反應(yīng)。FMT 方案包括給藥途徑、頻率和劑量、定植效率、微生物群落重建和供體選擇標(biāo)準(zhǔn)，這些都直接影響 FMT 的實施和療效。FMT介導(dǎo)的改變主要包括腸道菌群組成和多樣性、菌群代謝產(chǎn)物以及腫瘤微環(huán)境的變化，這些是FMT影響ICI療效的直接機制，綜合考慮這些因素有助于更好地理解FMT對ICI療效的影響，從而指導(dǎo)未來的研究和臨床應(yīng)用。

圖 2. 糞便微生物移植 (FMT) 影響免疫檢查點抑制劑 (ICI) 治療效果的機制。該圖說明了 FMT 調(diào)節(jié) ICI 治療效果的多方面機制。該圖描繪了腸腔、腸上皮和腫瘤微環(huán)境中發(fā)生的關(guān)鍵細(xì)胞和分子事件。FMT 可能通過各種機制增強 ICI 的臨床益處，包括但不限于以下機制。在腸腔中，F(xiàn)MT 可以提高 α 多樣性并促進(jìn)有益細(xì)菌群。這種微生物調(diào)節(jié)會影響各種免疫細(xì)胞的功能和豐度。因此，CD8+ T 細(xì)胞浸潤增強，TCR 信號傳導(dǎo)增強，細(xì)胞毒性增強。此外，CD4+ T 細(xì)胞和 APC 的浸潤和活化也得到增強。Teffs 的代謝發(fā)生了重大變化，包括線粒體數(shù)量增加、TCA 循環(huán)活性增強、FAO 增強、糖酵解加強和氧化磷酸化增強。這些代謝適應(yīng)為 T 細(xì)胞提供了更多的能量儲備，從而增強了它們的抗腫瘤功能。在分子水平上，F(xiàn)MT 可以誘導(dǎo) TLR-MyD88-NF-κB 信號通路的激活。FMT 還可以上調(diào)趨化因子 CXCL9 和 CXCL10 的表達(dá)，促進(jìn) T 細(xì)胞向腫瘤部位遷移。雖然 FMT 在某些情況下可以增強 ICI 的療效，但它可能不會為某些患者帶來更好的 ICI 療效。例如，在 FMT 之后，接受者的致病菌可能會增殖，而 α 多樣性會降低。此外，微生物代謝產(chǎn)物 SCFA 進(jìn)一步增強了 Treg 和 MDSC 的浸潤，同時促進(jìn) IGF-1 表達(dá)的上調(diào)。FMT 還可能通過微生物代謝物（尤其是 DCA）增強對 Wnt/β-catenin 信號通路的調(diào)節(jié)，從而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。此外，DCA 抑制 NK 細(xì)胞的激活。FMT 還可能增強 IL-11/circRNA/miRNA 軸和 LPS/TLR4 軸的活性，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。這些錯綜復(fù)雜的相互作用累積決定了 FMT 對 ICI 治療效果的影響，解釋了為什么某些患者在 FMT 后 ICI 療效增強，而其他患者可能不會出現(xiàn)顯著變化。

FMT介導(dǎo)的宿主生理變化

3.1.1 腸道微生物的多樣性調(diào)節(jié)
腸道微生物的多樣性差異是導(dǎo)致FMT后ICIs治療效果存在差異的重要原因之一。研究表明，腸道微生物組的多樣性與ICIs的治療反應(yīng)密切相關(guān)。腸道微生物的多樣性可能會改善ICIs的療效或預(yù)后。研究表明，高α多樣性的腸道菌群與ICIs治療的良好反應(yīng)相關(guān)，這可能是由于多樣化的菌群能夠增強CD8+ T細(xì)胞對腫瘤的浸潤。相比之下，低多樣性或菌群失調(diào)的患者往往對ICIs治療反應(yīng)較差。一項針對肝細(xì)胞癌（HCC）患者的縱向研究顯示，在免疫治療期間，患者的腸道微生物群多樣性隨著時間的推移而增加。然而，這種增加與治療反應(yīng)之間的直接關(guān)聯(lián)仍需進(jìn)一步研究以明確其機制和臨床意義。然而，接受ICIs治療的患者可能面臨微生物群紊亂的風(fēng)險，導(dǎo)致多樣性減少，并向革蘭陰性菌腸型轉(zhuǎn)變。FMT可以通過引入健康菌落，改變菌落組成，逆轉(zhuǎn)微生物菌群的失調(diào)。這種干預(yù)不僅可以提高免疫治療的有效性，還可能最大限度地減少免疫治療的不良反應(yīng)。

3.1.2 腸道微生物的組成
腸道微生物的組成差異對于FMT之后ICIs療效和預(yù)后也具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT可以顯著改變腸道微生物組的組成。接受FMT后，腸道內(nèi)優(yōu)勢腸道細(xì)菌的豐度顯著增加，而誘導(dǎo)腸道氧化應(yīng)激的腸內(nèi)感染菌顯著降低。具體而言，某些細(xì)菌類群的富集與ICIs治療的積極反應(yīng)密切相關(guān)。例如，Bifidobacterium longum、Collinsella aerofaciens和Enterococcus faecium的比例增加與免疫療法的積極反應(yīng)相關(guān)。同樣，F(xiàn)aecalibacterium、瘤胃球菌屬和Akkermansia muciniphila的豐度增加與抗PD-1治療的更好反應(yīng)有關(guān)。這些有益菌可能通過多種機制發(fā)揮作用，如促進(jìn)T細(xì)胞活化、增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，以及維持腸道健康。ICIs應(yīng)答者在FMT前后顯著富集的類群大部分屬于厚壁菌門(Firmicutes)和放線菌門(Actinobacteria)，而減少的細(xì)菌大部分屬于擬桿菌門。上述菌株的變化可能與ICIs療效的提高有關(guān)。

然而，某些細(xì)菌的存在可能對ICIs療效產(chǎn)生不利影響。例如，變形菌門（包括大腸桿菌、志賀氏菌、克雷伯氏菌）、梭桿菌屬和某些放線菌門成員的富集與ICIs治療的不良反應(yīng)相關(guān)。這些細(xì)菌可能通過誘導(dǎo)不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)或干擾藥物代謝來降低ICIs的效果。值得注意的是，某些微生物對ICIs治療可能產(chǎn)生雙向作用。例如，嗜粘蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)在某些研究中與ICIs治療的良好反應(yīng)相關(guān)，而在其他研究中則與耐藥性相關(guān)。擬桿菌屬(Bacteroides)也表現(xiàn)出類似的雙向作用。這種復(fù)雜性可能導(dǎo)致FMT后ICIs治療效果的個體差異。值得注意的是，不同的ICIs用藥方案可能對共生菌群有不同的影響。例如，在nivolumab-ipilimumab的應(yīng)答者中，富集于普拉梭菌、多形擬桿菌和霍爾德曼氏菌屬絲狀體；而在響應(yīng)pembrolizumab的患者中，富集到Dorea formicigenerans。這可能解釋了FMT對于不同的ICIs治療方案治療后產(chǎn)生差異。

3.1.3 腸道微生物代謝產(chǎn)物
腸道微生物代謝產(chǎn)物在調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，這可能是解釋FMT后ICIs治療效果差異的關(guān)鍵因素。FMT可通過改變腸道微生物群落的代謝產(chǎn)物組成來調(diào)控ICIs的治療效果。現(xiàn)有研究表明，特定的微生物代謝物能夠增強ICIs的抗腫瘤效果，而另一些則可能抑制其作用。這種雙面性為FMT后患者對ICIs治療反應(yīng)的異質(zhì)性提供了合理解釋。

SCFAs是腸道微生物通過發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生的關(guān)鍵代謝產(chǎn)物，主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。在臨床前小鼠模型中，研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)FMT處理的小鼠體內(nèi)，SCFAs水平顯著升高，尤其是丁酸、乙酸和己酸含量的增加。SCFAs通過多重機制增強ICIs的治療效果，這些機制涉及多個層面的免疫調(diào)節(jié)。研究表明，丁酸鹽能夠顯著增強CD8+ T細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性。具體而言，丁酸鹽可通過抑制DNA結(jié)合蛋白2（ID2）依賴性的白細(xì)胞介素-12（IL-12）信號傳導(dǎo)通路，增強CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤細(xì)胞毒性，進(jìn)而提高抗PD-1療法的治療效果[64]。此外，丁酸鹽能夠增加CD8+ T細(xì)胞中程序性細(xì)胞死亡基因1（Pdcd1）和CD28分子啟動子區(qū)組蛋白3賴氨酸27乙酰化（H3K27ac）水平，上調(diào)PD-1和CD28的表達(dá)，并調(diào)節(jié)T細(xì)胞受體（TCR）信號通路。這些作用共同促進(jìn)細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞中抗腫瘤細(xì)胞因子的表達(dá)，從而增強抗PD-1治療的效果。研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs能夠增加抗腫瘤效應(yīng)T細(xì)胞中線粒體的數(shù)量，并上調(diào)糖酵解、氧化磷酸化、三羧酸（TCA）循環(huán)和脂肪酸氧化（FAO）等代謝途徑。這些代謝改變不僅為免疫細(xì)胞提供充足能量，同時也顯著提高了ICIs的治療效率。SCFAs不僅為免疫細(xì)胞提供能量，還能促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞向記憶T細(xì)胞的分化并支持其長期存活。這一作用對于維持持久的抗腫瘤免疫反應(yīng)具有重要意義。

FMT對ICI療效的影響表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性，在某些患者中未能改善，甚至可能降低治療效果。這一點在隨機對照臨床試驗NCT03817125中得到了驗證。接受SER-401（從人類供體糞便中分離并純化的厚壁菌門孢子的專有配方）治療的患者，其客觀緩解率（25.0% vs 66.7%）和疾病控制率（37.5% vs 83.3%）均低于安慰劑組。此外，免疫學(xué)分析顯示，SER-401組患者中Tregs和高表達(dá)TIGIT及PD-1的效應(yīng)T細(xì)胞的比例增加，提示TME向免疫抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)變。這些患者還表現(xiàn)出與ICB耐藥性相關(guān)的信號通路激活水平升高。這種治療反應(yīng)的異質(zhì)性可能與以下因素相關(guān)。在特定條件下，SCFAs可能誘導(dǎo)免疫抑制效應(yīng)，主要表現(xiàn)為: SCFAs，尤其是丁酸鹽，可通過激活G蛋白偶聯(lián)受體43（G Protein-Coupled Receptor 43, GPR43）和誘導(dǎo)叉頭框蛋白P3陽性（Forkhead Box P3-positive, Foxp3+）CD4+ Tregs分化來抑制免疫反應(yīng)。過度增殖的Tregs可能抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，降低ICIs的治療效果。高濃度的丁酸鹽和丙酸鹽可能通過組蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylase, HDAC）抑制作用降低B淋巴細(xì)胞的DNA重組能力，進(jìn)而導(dǎo)致腸道局部和全身性T細(xì)胞依賴性和T細(xì)胞非依賴性抗體反應(yīng)受損。在特定條件下，SCFAs可能通過激活某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。例如，在前列腺癌模型中，SCFAs可能通過激活胰島素樣生長因子1（Insulin-like Growth Factor 1, IGF-1）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。FMT后，部分患者可能出現(xiàn)膽汁酸代謝紊亂，引發(fā)一系列不利影響：某些次級膽汁酸，如脫氧膽酸（Deoxycholic Acid, DCA），可能通過激活Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和生存[69,70]。特定膽汁酸可能抑制自然殺傷T細(xì)胞（Natural Killer T cells, NKT cells）等抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞的功能，削弱機體的抗腫瘤免疫監(jiān)視。

因此,FMT后ICIs治療效果的差異可能反映了這些積極和消極因素的平衡。對于某些患者,FMT可能導(dǎo)致有益代謝產(chǎn)物的增加和有害代謝產(chǎn)物的減少,從而增強ICIs的療效。而對于其他患者,FMT可能導(dǎo)致有害代謝產(chǎn)物的增加或有益代謝產(chǎn)物的減少,從而削弱ICIs的療效。

3.1.4 腫瘤微環(huán)境的改變
FMT可以通過多種與腫瘤微環(huán)境相關(guān)途徑來增強ICIs的抗腫瘤效果。首先，F(xiàn)MT可以重塑TME中的免疫細(xì)胞組成。越來越多的證據(jù)已經(jīng)明確表明，在FMT治療后，對于有應(yīng)答的患者，TME中CD8+ T細(xì)胞、Th1細(xì)胞以及抗原呈遞細(xì)胞的浸潤顯著增強。同時，在FMT干預(yù)后，TME中髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）、RORγ+ Th17細(xì)胞以及CD11b+CD11c+抑制性髓細(xì)胞的浸潤顯著減少。這些變化表明FMT可能通過重塑TME來促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn),FMT后患者CD4+和CD8+ T細(xì)胞水平升高,而Tregs水平降低。FMT后患者的瘤內(nèi)CD8 + T細(xì)胞/Treg的浸潤比例增加。這種免疫細(xì)胞組成的改變有利于形成抗腫瘤的免疫微環(huán)境。具體而言,CD8+ T細(xì)胞是抗腫瘤免疫反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞,其數(shù)量增加可直接增強殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。Th1細(xì)胞則通過分泌IFN-γ等細(xì)胞因子來激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞,間接增強抗腫瘤免疫。抗原提呈細(xì)胞的增加可以促進(jìn)腫瘤抗原的呈遞,從而激活更多的T細(xì)胞。MDSCs的減少則降低了對效應(yīng)T細(xì)胞的抑制作用。Tregs的減少則降低了對效應(yīng)T細(xì)胞的抑制。經(jīng)過FMT后的這些變化共同構(gòu)建了一個更有利于ICIs發(fā)揮作用的免疫微環(huán)境。

第二，F(xiàn)MT可以增強免疫細(xì)胞的功能。研究表明,FMT后患者粘膜相關(guān)不變性T細(xì)胞 (MAIT)的活化狀態(tài)增強,表現(xiàn)為CD69表達(dá)上調(diào)和PD-1表達(dá)下調(diào)。這種活化狀態(tài)的改變增強了MALT細(xì)胞的免疫監(jiān)視功能。此外，F(xiàn)MT后樹突狀細(xì)胞(DCs)的成熟度和抗原呈遞能力增強。成熟的DCs可以更有效地呈遞腫瘤抗原,從而激活更多的T細(xì)胞。FMT后NK細(xì)胞的活性增強，NK細(xì)胞是先天性免疫系統(tǒng)中重要的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞,其活性增強可直接增強對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。此外，F(xiàn)MT還可以促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞的極化,M1型巨噬細(xì)胞具有促炎和抗腫瘤的作用。

第三，F(xiàn)MT可以調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)。研究表明,FMT后患者血清中IFN-γ和IL-2水平升高,這兩種細(xì)胞因子都具有重要的抗腫瘤作用。IFN-γ可以增強CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性，并直接抑制腫瘤細(xì)胞生長。IL-2則可以促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖和活化。此外,FMT還可以增加CXCL9和CXCL10的表達(dá),這兩種趨化因子可以招募更多的T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境。

第四,FMT可以通過調(diào)節(jié)特定的腸道菌群來增強ICIs的療效。例如,雙歧桿菌的增加可以通過促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的功能,增加腫瘤微環(huán)境中CD8+ T細(xì)胞的浸潤和積累,從而增強抗PD-L1治療的效果。口服嗜粘蛋白菌(Akkermansia muciniphila)的增加可以通過招募CCR9+CXCR3+CD4+ T細(xì)胞浸潤到腫瘤,恢復(fù)PD-1阻斷的抗癌作用。糞桿菌(Faecalibacterium)的增加與腫瘤中CD8+ T細(xì)胞浸潤呈正相關(guān)，與抑制性髓系細(xì)胞（表達(dá)CD11b+CD11c+）呈負(fù)相關(guān)，其還可能通過增加抗原呈遞和效應(yīng)T細(xì)胞功能來增強抗腫瘤免疫反應(yīng)。脆弱擬桿菌通過促進(jìn)DCs的成熟和增加IL-12依賴性的Th1的抗腫瘤免疫反應(yīng)。脆弱擬桿菌誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表型極化為M1，并上調(diào)細(xì)胞上的CD80和CD86表達(dá)，促進(jìn)先天免疫。植物乳桿菌有效增加天然細(xì)胞毒性受體（NCR）蛋白的表達(dá)，并促進(jìn)NK細(xì)胞活化以觸發(fā)先天免疫。在小鼠模型中，鼠李糖乳桿菌可以通過激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞啟動先天性免疫來增強免疫反應(yīng)。

盡管FMT在許多情況下可以增強ICIs的療效，但在某些情況下也可能并能改善患者的ICIs療效。首先,FMT可能導(dǎo)致某些免疫抑制性細(xì)胞群的增加。研究發(fā)現(xiàn),某些患者在FMT后,腫瘤微環(huán)境中Tregs和MDSCs的比例增加。Tregs可以抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能,而MDSCs則可以抑制多種免疫細(xì)胞的功能,包括T細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。這些免疫抑制性細(xì)胞的增加可能會削弱ICIs的抗腫瘤效果。其次,某些腸道菌群的增加可能會抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。例如,研究發(fā)現(xiàn)擬桿菌屬的增加與Tregs和MDSCs的增加相關(guān),可能導(dǎo)致抗原呈遞能力下降和腫瘤內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤減少。這種菌群組成的變化可能會降低ICIs的治療效果。第三，F(xiàn)MT可能影響某些免疫細(xì)胞的遷移。研究發(fā)現(xiàn),某些患者在FMT后,CCL2/CCR2軸上調(diào),導(dǎo)致髓系細(xì)胞向肝臟遷移增加。這種遷移模式的改變可能會影響ICIs在某些器官特異性腫瘤中的治療效果。

綜上所述，F(xiàn)MT對ICIs療效的影響是復(fù)雜的,既包括積極影響也包括消極影響。積極影響主要體現(xiàn)在增強效應(yīng)T細(xì)胞功能、改善抗原呈遞、調(diào)節(jié)有利的細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)、增加有益菌群等方面。消極影響則主要體現(xiàn)在增加免疫抑制性細(xì)胞等方面。這些復(fù)雜的影響可能解釋了為什么某些患者在接受FMT后ICIs療效改善,而另一些患者則沒有顯著改善或甚至療效下降。

3.1.5 信號通路調(diào)控
多項研究表明FMT對于ICIs的療效和預(yù)后的差異可能與FMT后腸道菌群對多種信號通路的調(diào)控有關(guān)。

一方面，F(xiàn)MT對ICIs療效的積極影響主要體現(xiàn)調(diào)節(jié)TLR信號通路來改善炎癥狀態(tài)。一項臨床前研究發(fā)現(xiàn),FMT可以安全地改善炎癥,其作用機制與TLR-MyD88-NF-κB信號通路有關(guān)。在FMT后調(diào)節(jié)的各種炎癥和免疫途徑中,恢復(fù)TLR信號通路的平衡(TLR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等促炎途徑與TLR2等相關(guān)抗炎途徑激活平衡)是FMT應(yīng)用于癌癥的主要優(yōu)勢之一。這種平衡可能有助于創(chuàng)造一個更有利于ICIs發(fā)揮作用的免疫微環(huán)境。

另一方面,FMT對ICIs療效的消極影響也不容忽視。首先,結(jié)直腸癌患者的糞便用于FMT可能通過激活促進(jìn)腫瘤生長或者轉(zhuǎn)移的信號通路來抵消ICIs的治療效果。例如,研究通過小鼠模型發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者的腸道微生物群可以激活Wnt信號通路,在腫瘤發(fā)展的不同階段發(fā)揮重要作用。此外，研究表明接受FMT之后腸道菌群通過IL-11/circRNA/miRNA軸與癌癥轉(zhuǎn)移之間存在機制聯(lián)系。其次,某些FMT可能通過激活促炎癥信號通路來影響ICIs的療效。研究發(fā)現(xiàn),與健康供體(HD)相比,肝轉(zhuǎn)移(LM)患者糞便的FMT顯著促進(jìn)了肝轉(zhuǎn)移。接受LM糞便進(jìn)行FMT后,血漿脂多糖(LPS)濃度增加,激活LPS/TLR4信號通路對于腸道微生物組介導(dǎo)的肝轉(zhuǎn)移。這種促炎癥狀態(tài)可能會干擾ICIs的正常功能,從而影響其治療效果。

綜上所述,FMT對ICIs療效的影響是多方面的,涉及多種信號通路的復(fù)雜調(diào)節(jié)。這種復(fù)雜的相互作用可能解釋了為什么有些患者在接受FMT后ICIs的療效得到改善,而有些患者則沒有顯著變化或甚至出現(xiàn)不良反應(yīng)。未來的研究應(yīng)該深入研究FMT后腸道菌群對各種信號通路的調(diào)節(jié)機制,可能有助于開發(fā)更精準(zhǔn)的聯(lián)合治療策略,最大限度地發(fā)揮FMT和ICIs的協(xié)同抗腫瘤效果。此外,考慮到腸道菌群的復(fù)雜性和個體差異,未來可能需要開發(fā)更精確的腸道菌群分析和預(yù)測模型,以便在臨床實踐中更好地預(yù)測和優(yōu)化FMT對ICIs療效的影響。

其他

FMT在ICIs治療中的效果存在顯著差異,這種差異可能源于多個復(fù)雜因素的相互作用。
首先,FMT的成功與移植頻率密切相關(guān)。部分細(xì)菌可能由于粘附力較弱而脫落或克隆抵抗,造成細(xì)菌克隆失敗。FMT的遞送方法和頻率可能不是最佳的也可能會影響ICIs的效果。其次,供體的選擇對FMT的效果至關(guān)重要。研究表明,不同供體的FMT可能導(dǎo)致截然不同的臨床結(jié)果。只有依賴于與無反應(yīng)者不同的獨特腸道微生物組特征的反應(yīng)者才是FMT供體的合適和有效候選人。FMT的供體缺乏對抗PD1治療反應(yīng)所需的分類群也可能會導(dǎo)致FMT無法支持對抗PD1治療的反應(yīng)。供體相關(guān)因素,如飲食和微生物群的豐富程度,也可能影響FMT的效果。某些飲食調(diào)整(如富含膳食纖維的飲食)可能有助于維持有益菌群,從而增強FMT和ICIs的協(xié)同效應(yīng)。此外,受體患者的個體差異也可能影響FMT的效果。菌株跟蹤分析證明了FMT后受者中存在糞便顯性供體微生物的個體差異,這與對抗PD-1免疫治療的反應(yīng)無關(guān)。一些受者可能由于免疫缺陷狀態(tài)或缺乏腫瘤免疫原性,無論微生物群組成如何,都無法對腫瘤做出反應(yīng)。值得注意的是,FMT的效果可能與受者對供體微生物的免疫反應(yīng)有關(guān)。在反應(yīng)良好的患者中,FMT后的糞便微生物群變得更像供體的菌群,并且觀察到針對供體類群的免疫球蛋白G(IgG)抗體的誘導(dǎo)更顯著。這種免疫反應(yīng)可能有助于增強ICIs的治療效果。然而,FMT也可能帶來潛在的風(fēng)險。例如,來自某些供體的FMT可能引入致癌細(xì)菌或聚酮合成酶島(pks)+大腸桿菌,這可能對患者產(chǎn)生不利影響。此外,FMT還可能影響基質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)屏障功能,這需要保持平衡以避免對治療效果產(chǎn)生負(fù)面影響。

綜上所述,FMT在ICIs治療中的效果差異可能源于多個因素的復(fù)雜相互作用,包括FMT的技術(shù)因素、供體選擇、受體個體差異、微生物群與免疫系統(tǒng)的相互作用、潛在風(fēng)險以及患者的飲食和生活方式等。未來的研究需要進(jìn)一步探討這些因素,以優(yōu)化FMT在ICIs治療中的應(yīng)用,提高治療效果的一致性和可預(yù)測性。

優(yōu)化FMT策略以增強ICI療效

為了成功利用FMT增強ICI的療效，需要對微生物群的選擇和監(jiān)測采取全面且系統(tǒng)的方法。最新的臨床試驗表明，特定的微生物特征能夠顯著影響ICI治療的效果。例如，臨床試驗NCT03353402的結(jié)果顯示，治療應(yīng)答者表現(xiàn)出特定的細(xì)菌特征，這些特征包括腸球菌科（Enterococcaceae）、腸球菌（Enterococcus）以及澳大利亞鏈球菌（Streptococcus australis）的豐度升高。另一項針對MSS mCRC的臨床試驗（ChiCTR2100046768）表明，治療應(yīng)答者的腸道微生物群中變形菌門（Proteobacteria）和丁酸梭菌科（Lachnospiraceae）的豐度更高，而放線菌門（Actinobacteria）和雙歧桿菌（Bifidobacterium）的豐度較低。盡管NCT03772899試驗報告了65%的ORR，但另一項臨床試驗NCT03817125卻顯示，基于厚壁菌門（Firmicutes）的制劑導(dǎo)致的治療應(yīng)答率低于安慰劑組。這一結(jié)果強調(diào)了基于微生物群組成進(jìn)行選擇的復(fù)雜性。理解并優(yōu)化這些微生物特征對于開發(fā)能夠穩(wěn)定提高ICI應(yīng)答率的FMT方案至關(guān)重要。本節(jié)重點闡述微生物群選擇和監(jiān)測的關(guān)鍵方法，特別關(guān)注直接影響免疫治療效果的因素。

供體篩選：安全性與有效性的基石

4.1.1 篩選標(biāo)準(zhǔn)的制定
FMT在ICIs治療中展現(xiàn)出巨大潛力，然而其篩選和優(yōu)化流程仍面臨諸多挑戰(zhàn)。供體篩選是確保FMT安全性和有效性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。近年來，由于篩查不充分導(dǎo)致的感染傳播案例凸顯了嚴(yán)格篩選的重要性。

制定篩選標(biāo)準(zhǔn)時需要綜合考慮多方面因素。目前，普遍排除具有高風(fēng)險行為、嚴(yán)重肥胖、自身免疫疾病、惡性腫瘤以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的個體。然而，對于年齡限制、BMI閾值、相關(guān)疾病家族史或娛樂性藥物使用等因素是否應(yīng)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，學(xué)界仍存在爭議。此外，各地區(qū)法規(guī)差異和FMT長期安全性的不確定性也增加了制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的難度。

4.1.2 篩選方法的優(yōu)化
優(yōu)化FMT篩查協(xié)議以支持接受ICI治療的患者包括多個關(guān)鍵組成部分，這些組成部分超越了標(biāo)準(zhǔn)的FMT協(xié)議。篩查過程遵循標(biāo)準(zhǔn)化的三級方法：全面的病史評估、身體檢查以及詳盡的實驗室檢測。實驗室篩查涵蓋標(biāo)準(zhǔn)和高級診斷項目。標(biāo)準(zhǔn)篩查包括對常見病原體（如艱難梭菌、諾如病毒和輪狀病毒）、血源性病毒（如HIV、乙型肝炎和丙型肝炎）以及抗生素耐藥性病原體的分析。

值得注意的是，某些微生物的篩查標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭議。例如，盡管賈第蟲被認(rèn)為具有潛在致病性，但有研究發(fā)現(xiàn)含賈第蟲的FMT在rCDI患者中未引發(fā)明顯不良反應(yīng)。幽門螺桿菌在糞便中的存活能力也存在爭議，導(dǎo)致不同機構(gòu)采取不同的篩查策略。此外，新興病原體的篩查也需要與時俱進(jìn)。例如，盡管尚未有明確證據(jù)表明SARS-CoV-2可通過FMT傳播，但監(jiān)管機構(gòu)已要求將其納入篩查范圍。近期猴痘病毒的出現(xiàn)也提示我們需要關(guān)注性傳播疾病的篩查。

選擇增強ICI應(yīng)答的微生物群：功能性方法

優(yōu)化用于ICI治療的FMT需要全面理解微生物群與腫瘤發(fā)病機制之間復(fù)雜的相互作用。新興證據(jù)表明，特定微生物可以通過多種機制調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展，包括與宿主細(xì)胞的直接相互作用、誘導(dǎo)局部炎癥、擾亂免疫穩(wěn)態(tài)以及產(chǎn)生特定代謝物。因此，目標(biāo)微生物群的選擇應(yīng)優(yōu)先考慮那些具有增強ICI療效潛力的微生物。例如，研究表明特定的腸道細(xì)菌可以通過短鏈脂肪酸的生成、T細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)或TME的改變來增強ICI的作用。這種基于功能的選擇策略為提高FMT在ICI治療中的療效提供了希望。

基于組成的ICI應(yīng)答微生物群選擇

作為功能篩選的補充，基于組成的微生物群選擇是另一項關(guān)鍵策略。該方法旨在闡明與ICI療法良好應(yīng)答相關(guān)的特定細(xì)菌群體或菌群聯(lián)合體。例如，研究發(fā)現(xiàn)擬桿菌屬（Bacteroides）和雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）的豐度與ICI療效呈正相關(guān)。然而，必須認(rèn)識到動物模型在闡明微生物與宿主相互作用方面的局限性。實驗室小鼠的微生物組成與野生小鼠存在顯著差異，而無菌小鼠未成熟的免疫系統(tǒng)可能會對實驗結(jié)果引入偏倚。這強調(diào)了在將動物實驗結(jié)果外推至人類時需要謹(jǐn)慎。

FMT增強ICI治療的監(jiān)測與評估

在ICI治療框架內(nèi)，評估FMT療效需要采用多維度的方法，包括以下方面：1）微生物群多樣性指數(shù)，例如Shannon指數(shù)和Simpson指數(shù)；2）關(guān)鍵細(xì)菌群體豐度的定量變化；3）與微生物功能相關(guān)的指標(biāo)，例如SCFAs水平；4）免疫系統(tǒng)反應(yīng)參數(shù)，包括但不限于T細(xì)胞亞群比例及其功能特性；5）臨床結(jié)果指標(biāo)，包括腫瘤應(yīng)答率、PFS和OS。此外，還需密切監(jiān)測潛在的不良反應(yīng)，特別是感染和自身免疫反應(yīng)的發(fā)生。建立標(biāo)準(zhǔn)化的報告系統(tǒng)，例如美國胃腸學(xué)會（AGA）和歐洲FMT登記系統(tǒng)，將有助于更全面地了解FMT的短期和長期影響。需要注意的是，除感染性并發(fā)癥外，F(xiàn)MT可能在理論上存在潛在的長期風(fēng)險，包括但不限于誘發(fā)自身免疫疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或代謝紊亂。盡管現(xiàn)有證據(jù)尚未確鑿證明這些風(fēng)險的存在，但在長期隨訪中保持警惕和進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測仍然至關(guān)重要。

識別和優(yōu)化用于ICI治療的腸道微生物群是一項復(fù)雜且具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。盡管FMT在增強ICI療效方面表現(xiàn)出了希望，仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括完善供體篩查標(biāo)準(zhǔn)、改進(jìn)制劑制備方法、個性化給藥方案的制定以及長期安全性評估。未來研究應(yīng)優(yōu)先關(guān)注以下方面：1）提升供體篩查標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法，特別是針對新興病原體的檢測；2）研發(fā)創(chuàng)新型FMT制劑，以提高穩(wěn)定性并優(yōu)化可控性；3）深入研究微生物群與宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用機制，為靶向干預(yù)提供堅實的理論基礎(chǔ)；4）明確個性化FMT策略，結(jié)合患者的微生物群特征、腫瘤類型和免疫狀態(tài)；5）制定長期隨訪協(xié)議，以評估FMT在ICI治療中的長期安全性和療效。

總體而言，F(xiàn)MT在包括兒童、免疫抑制和肝硬化患者等多種人群中顯示出了良好的安全性。然而，對于嚴(yán)重免疫抑制患者仍需更多的實證數(shù)據(jù)支持。嚴(yán)格遵循供體篩查和監(jiān)測協(xié)議可以有效降低大多數(shù)潛在風(fēng)險。通過加強研究和技術(shù)進(jìn)步，開發(fā)更安全且更高效的FMT協(xié)議可能為癌癥免疫治療帶來新的突破。實現(xiàn)這一目標(biāo)需要臨床醫(yī)生、微生物學(xué)家和免疫學(xué)家之間的密切合作，同時需要監(jiān)管機構(gòu)的積極參與，共同推動FMT在ICI治療中的標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用。

未來展望

FMT在ICIs治療中的應(yīng)用已展現(xiàn)出巨大潛力,但同時也面臨諸多挑戰(zhàn)。本節(jié)將從多個角度探討FMT與ICIs聯(lián)合治療的未來發(fā)展方向,為這一新興領(lǐng)域的研究提供思路和展望 (圖 3)。

圖3. 糞便菌群移植（FMT）與免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯(lián)合治療的未來研究方向。該圖列出了FMT與ICIs聯(lián)合治療的12個關(guān)鍵未來研究方向，這些方向涵蓋了從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的廣泛領(lǐng)域，凸顯了該領(lǐng)域的復(fù)雜性和潛力。首先，大規(guī)模、多中心隨機對照試驗的開展將為FMT-ICIs聯(lián)合治療提供更強有力的臨床證據(jù)；其次，優(yōu)化FMT與ICIs聯(lián)合治療的策略，包括給藥時機、頻率以及制定個性化方案，將有助于最大限度地發(fā)揮治療效果；全面的長期安全性和潛在風(fēng)險評估對于保障治療的有效性和安全性至關(guān)重要；研究微生物代謝物與ICIs治療之間的相互作用將闡明潛在的治療機制；微生物群落生態(tài)學(xué)研究將揭示群落結(jié)構(gòu)和功能與治療效果之間的相關(guān)性。藥物微生物組學(xué)研究將闡明腸道菌群對 ICI 藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的影響。針對腸道菌群和腫瘤微環(huán)境的干預(yù)研究將探討腫瘤微環(huán)境遠(yuǎn)端調(diào)節(jié)的可能性。通過飲食干預(yù)提高 FMT 療效是一種很有前途的研究途徑。多組學(xué)方法的整合和人工智能的應(yīng)用將為精準(zhǔn)醫(yī)療提供強大的工具。應(yīng)對監(jiān)管挑戰(zhàn)將有助于 FMT-ICI 聯(lián)合治療的標(biāo)準(zhǔn)化和實施。倫理考慮將保障這種創(chuàng)新治療方式的公平性和可及性。這些研究方向的整體進(jìn)步將極大地推動 FMT-ICI 聯(lián)合治療的發(fā)展，為癌癥患者帶來新的希望。最終，探索 FMT 的替代方案，包括確定的細(xì)菌聯(lián)合體和基于代謝物的方法，代表了基于微生物組的免疫治療的一個新興前沿。

大規(guī)模、多中心隨機對照試驗的必要性

精心設(shè)計的大規(guī)模多中心隨機對照試驗（RCTs）對于全面評估FMT在增強ICI治療中的潛在療效至關(guān)重要。這些試驗應(yīng)涵蓋不同類型、階段的腫瘤以及來自不同種族和地理區(qū)域的患者群體，同時保持嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。需要系統(tǒng)研究的關(guān)鍵參數(shù)包括FMT-ICI聯(lián)合治療的最佳給藥方案、劑量方案、頻率以及時間安排，還需對糞便材料的標(biāo)準(zhǔn)化制備方法進(jìn)行規(guī)范。此外，長期隨訪研究對于評估持續(xù)的療效和安全性尤為重要，應(yīng)聚焦于包括OS、PFS、ORR以及生活質(zhì)量在內(nèi)的主要和次要終點。

FMT與ICIs聯(lián)合使用的優(yōu)化

優(yōu)化FMT-ICI聯(lián)合治療需要對最佳給藥時機進(jìn)行嚴(yán)格研究，并基于科學(xué)證據(jù)開發(fā)個性化治療方案。鑒于患者微生物群的異質(zhì)性，治療方案應(yīng)根據(jù)基線微生物群特征、腫瘤特性、宿主遺傳因素和免疫狀態(tài)進(jìn)行定制。這一方法包括以下關(guān)鍵要素：標(biāo)準(zhǔn)化供體選擇、個性化FMT制劑的開發(fā)，以及與補充性微生物群調(diào)節(jié)策略（如益生元和飲食干預(yù)）的整合。盡管自體FMT在某些臨床環(huán)境中（尤其是在抗生素治療后的微生物群恢復(fù)中）展現(xiàn)了治療潛力，但迄今為止尚無專門評估自體FMT與ICI療法聯(lián)合使用的臨床研究發(fā)表。這一知識空白為未來研究提供了重要方向，尤其適用于那些對ICI治療初期產(chǎn)生應(yīng)答但隨后出現(xiàn)耐藥的患者群體。

長期安全性和潛在風(fēng)險評估

隨著FMT在ICIs治療中的應(yīng)用增加,評估其長期安全性和潛在風(fēng)險變得越來越重要。我們需要設(shè)計長期隨訪研究,系統(tǒng)性地收集和分析患者的臨床數(shù)據(jù)、微生物組變化以及可能的不良反應(yīng)。特別需要關(guān)注FMT對免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)的影響,包括可能的加重或緩解作用。在減輕或改善irAEs方面，一項研究發(fā)現(xiàn)FMT可能治療ICIs帶來的結(jié)腸炎[6]。同時,我們需要建立更完善的潛在風(fēng)險識別和預(yù)防策略。這包括改進(jìn)供體篩查方法、優(yōu)化FMT制劑的制備和儲存流程、開發(fā)更安全的給藥方式等。我們還需要考慮FMT可能帶來的長期生態(tài)學(xué)影響,如微生物耐藥性的傳播、宿主基因組的潛在改變等。建立全面的風(fēng)險評估體系和長期監(jiān)測機制對于確保FMT在ICIs治療中的安全應(yīng)用至關(guān)重要。

微生物代謝產(chǎn)物與ICIs治療

微生物代謝物已成為調(diào)控免疫反應(yīng)和影響ICI療效的重要介質(zhì)。未來研究應(yīng)重點闡明關(guān)鍵代謝物（特別是SCFAs、膽汁酸和色氨酸代謝產(chǎn)物）如何調(diào)節(jié)TME、T細(xì)胞功能以及ICI介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。這種機制性理解可能推動從傳統(tǒng)FMT向精準(zhǔn)代謝干預(yù)的轉(zhuǎn)變，從而提高治療效果。全面的代謝組學(xué)分析對于揭示FMT通過代謝調(diào)控影響ICI療效的機制至關(guān)重要。這需要對患者來源的標(biāo)本（糞便、血液和腫瘤組織）進(jìn)行系統(tǒng)的代謝組學(xué)分析，不僅能夠闡明FMT介導(dǎo)的免疫和代謝效應(yīng)，還可能識別出預(yù)測治療應(yīng)答的新型生物標(biāo)志物，從而進(jìn)一步優(yōu)化ICI療法的個性化治療策略。

微生物群落生態(tài)學(xué)研究

微生物群的戰(zhàn)略性優(yōu)化是研究的核心優(yōu)先事項。盡管通過多供體方法提高微生物多樣性可能增強ICI療效，但關(guān)于單供體與多供體FMT在治療結(jié)果上的直接比較仍缺乏確鑿證據(jù)。未來研究應(yīng)系統(tǒng)評估特定細(xì)菌物種或定義的微生物聯(lián)合體在調(diào)節(jié)ICI療效方面的相對有效性，同時探索多樣化的微生物群整合策略。闡明移植微生物群與宿主原生微生物群之間的相互作用至關(guān)重要，這需要完善腸道準(zhǔn)備方案和優(yōu)化抗生素預(yù)處理方案。開發(fā)用于評估供體細(xì)菌定植能力及量化受體微生物群組成的可靠方法是基礎(chǔ)工作。此外，研究FMT后微生物群落的穩(wěn)定性和恢復(fù)能力對于優(yōu)化治療方案至關(guān)重要。借助先進(jìn)的生物信息學(xué)和數(shù)學(xué)建模方法，可以預(yù)測微生物群落的動態(tài)變化，并為個性化治療策略的制定提供指導(dǎo)。

藥物微生物組學(xué)研究

隨著我們對腸道微生物與藥物相互作用認(rèn)識的加深,藥物微生物組學(xué)將成為FMT和ICIs研究的一個重要分支。我們需要深入研究腸道微生物如何影響ICIs和其他抗腫瘤藥物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。這包括微生物對藥物的代謝轉(zhuǎn)化、吸收和分布的影響,以及微生物代謝產(chǎn)物對藥物作用的調(diào)節(jié)。例如，微生物組的變化可能會影響藥物如左旋多巴的藥代動力學(xué),這是由于細(xì)菌酪氨酸脫羧酶對于左旋多巴的代謝產(chǎn)生了影響。抗癌藥物也能與微生物之間相互作用。未來的研究應(yīng)關(guān)注：FMT對于藥物在腎臟和肝臟等不同器官中的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和代謝的影響？同時,我們需要進(jìn)一步調(diào)料FMT如何幫助對腸道微生物群的理性修改，創(chuàng)造出有利受者的宿主-微生物組-藥物相互作用。

從腸道菌群到腫瘤微環(huán)境的干預(yù)

未來的研究需要更多地關(guān)注腸-腫瘤軸,即腸道微生物如何通過各種途徑影響遠(yuǎn)處腫瘤的微環(huán)境。我們需要深入研究腸道菌群產(chǎn)生的代謝物、細(xì)胞因子和其他信號分子如何通過血液循環(huán)到達(dá)腫瘤部位,并影響腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的功能。這種系統(tǒng)性的研究方法將有助于我們更全面地理解FMT對ICIs療效的影響機制。此外,瘤內(nèi)菌群的靶向干預(yù)也是一個新興的研究方向。越來越多的證據(jù)表明,腫瘤組織本身也存在獨特的微生物群落,這些微生物可能直接影響腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和對治療的反應(yīng)。未來,我們可能需要考慮如何通過FMT或其他方法來調(diào)節(jié)瘤內(nèi)菌群,從而增強ICIs的抗腫瘤效果。這可能涉及到新的給藥途徑的開發(fā),如局部注射或靶向遞送系統(tǒng)等。

通過配合飲食進(jìn)一步改善FMT的效果

飲食作為影響腸道微生物組的重要因素,其在FMT和ICIs聯(lián)合治療中的作用值得深入研究。未來的研究應(yīng)探索如何通過飲食干預(yù)來優(yōu)化FMT的效果并增強ICIs的療效。這可能包括設(shè)計特定的膳食模式（如高纖維飲食、地中海飲食、抗炎飲食等）來促進(jìn)有益菌群的生長和代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。同時,我們需要研究飲食、FMT和ICIs三者之間的相互作用,以制定最優(yōu)的綜合治療策略。例如,有研究表明,抗炎飲食結(jié)合FMT與潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的良好反應(yīng)相關(guān)。FMT結(jié)合發(fā)酵纖維在代謝綜合征(MetS)患者中增加了胰島素的敏感性。此外,功能性食品和營養(yǎng)補充劑在FMT和ICIs聯(lián)合治療中的應(yīng)用也是一個值得探索的方向。例如,特定的益生元、多酚類化合物或者短鏈脂肪酸前體。

多組學(xué)整合人工智能

隨著高通量測序技術(shù)和生物信息學(xué)的快速進(jìn)步，綜合多組學(xué)分析在FMT和ICI研究中正扮演著日益關(guān)鍵的角色。未來的研究應(yīng)致力于整合多種組學(xué)數(shù)據(jù)，包括宏基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)，以全面闡明FMT對宿主-微生物-腫瘤相互作用的影響。這種系統(tǒng)生物學(xué)方法有望揭示新的生物標(biāo)志物和治療靶點，從而為個性化治療奠定基礎(chǔ)。人工智能（AI）和機器學(xué)習(xí)技術(shù)在這一領(lǐng)域的應(yīng)用預(yù)計將進(jìn)一步加強。這些先進(jìn)的計算方法能夠從海量多組學(xué)數(shù)據(jù)中提取關(guān)鍵信息，預(yù)測治療反應(yīng)，并優(yōu)化治療策略。例如，AI可用于設(shè)計最佳的FMT配方、預(yù)測患者對ICI的應(yīng)答情況，以及識別潛在的不良反應(yīng)風(fēng)險。此外，AI算法還能通過建模微生物-宿主-腫瘤網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜交互，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供新的視角。然而，在應(yīng)用AI時必須認(rèn)識到其固有的局限性和潛在偏差，以確保其在臨床決策中的合理使用。這包括數(shù)據(jù)集偏倚、算法透明性不足以及對小樣本量的敏感性等問題。因此，開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)化的AI模型驗證流程、強化數(shù)據(jù)質(zhì)量控制，并結(jié)合臨床專家的判斷，將是確保AI技術(shù)高效且負(fù)責(zé)任地用于FMT和ICI研究的關(guān)鍵。通過多組學(xué)與AI技術(shù)的結(jié)合，研究人員可以更深入地了解FMT對宿主免疫系統(tǒng)的動態(tài)調(diào)節(jié)機制，探索ICI療效的微生物學(xué)驅(qū)動因素，并開發(fā)更加精準(zhǔn)有效的治療方案。這種跨學(xué)科的整合將為未來的癌癥免疫治療帶來顯著突破。

監(jiān)管挑戰(zhàn)

FMT在ICI治療中的臨床應(yīng)用面臨重要的監(jiān)管和倫理挑戰(zhàn)，需要仔細(xì)權(quán)衡和解決。各司法轄區(qū)對FMT的監(jiān)管框架差異顯著，一些國家將其歸類為生物制品，而另一些國家則將其視為組織移植或藥物產(chǎn)品。這些分類差異顯著影響了FMT的生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)、儲存協(xié)議以及臨床應(yīng)用，從而對FMT在ICI治療中的實施造成影響。為了在ICI療法中標(biāo)準(zhǔn)化FMT的應(yīng)用，同時確保足夠的靈活性以適應(yīng)科學(xué)進(jìn)展并保障患者安全，建立統(tǒng)一的國際監(jiān)管框架至關(guān)重要。

倫理考量

FMT-ICI聯(lián)合治療的倫理領(lǐng)域呈現(xiàn)出獨特的挑戰(zhàn)，特別是在知情同意和供體相關(guān)問題上。這種聯(lián)合治療模式的復(fù)雜性，包括其未知的長期影響和潛在風(fēng)險，要求進(jìn)行嚴(yán)格全面的知情同意過程。供體篩查協(xié)議需要針對ICI治療的特定需求進(jìn)行調(diào)整，包括對免疫狀態(tài)和腫瘤病史的評估。保護(hù)供體隱私，尤其是關(guān)于長期健康狀況變化的信息，需系統(tǒng)性地進(jìn)行評估和執(zhí)行。
為應(yīng)對這些倫理挑戰(zhàn)，可以組建一個由醫(yī)學(xué)專家、倫理學(xué)家、法律專業(yè)人士、患者倡導(dǎo)者和政策制定者組成的多學(xué)科國際倫理委員會。此外，加強公眾教育對于提高社會對FMT-ICI聯(lián)合治療的理解和接受度也至關(guān)重要。這不僅有助于消除公眾的誤解，還能促進(jìn)患者對這種治療模式的知情選擇。

FMT的替代方法研究

研究FMT的替代方法是推動微生物群基礎(chǔ)免疫治療發(fā)展的重要前沿。盡管FMT具有治療潛力，但精確定義的細(xì)菌聯(lián)合體提供了更標(biāo)準(zhǔn)化和可控的治療方法。新興證據(jù)表明，經(jīng)過策略性設(shè)計的細(xì)菌組合在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和增強ICI治療效果方面表現(xiàn)出良好的療效。例如，一項針對MET4的II期臨床試驗表明，這種由細(xì)菌菌株定義的聯(lián)合體與ICI聯(lián)合使用在晚期實體瘤患者中顯示出令人鼓舞的初步安全性結(jié)果，并對免疫調(diào)節(jié)產(chǎn)生積極作用。替代性遞送方法也越來越受到關(guān)注。例如，研究表明，冷凍干燥的膠囊化細(xì)菌制劑能夠在保持治療效果的同時提升穩(wěn)定性，并簡化給藥過程。此外，基于代謝產(chǎn)物的治療方法也成為另一種有前景的替代策略。最近的研究表明，吲哚-3-甲醛（3-IAld）（一種微生物色氨酸代謝產(chǎn)物）能夠通過調(diào)節(jié)宿主免疫和微生物群組成，在保護(hù)ICI誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的同時維持抗腫瘤療效。這些研究表明，代謝物調(diào)控可能為ICI治療提供更精準(zhǔn)且可控的微生物群調(diào)節(jié)方案。相比傳統(tǒng)FMT，這些替代方法在癌癥免疫治療中可能提供更安全、更可控的微生物群調(diào)節(jié)策略，同時降低與傳統(tǒng)FMT相關(guān)的安全隱憂。隨著技術(shù)的進(jìn)步，這些創(chuàng)新方法可能成為未來微生物群治療的重要方向。

結(jié)論

FMT在ICIs治療中的應(yīng)用前景廣闊,但仍面臨諸多挑戰(zhàn)和機遇。針對FMT在ICIs中的爭議效果以及其潛在機制，未來的研究需要從多個層面深入探討FMT與ICIs的相互作用機制,優(yōu)化聯(lián)合治療策略,并確保其長期安全性,并努力實現(xiàn)讓FMT有助于ICIs的臨床獲益。大規(guī)模臨床試驗、微生物群落生態(tài)學(xué)研究、代謝組學(xué)分析、多組學(xué)整合和AI應(yīng)用等將是推動這一領(lǐng)域發(fā)展的關(guān)鍵。同時,我們需要加強跨學(xué)科合作,將微生物學(xué)、免疫學(xué)、腫瘤學(xué)和生物信息學(xué)等領(lǐng)域的知識和技術(shù)有機結(jié)合,以全面提升FMT在ICIs治療中的應(yīng)用水平。盡管FMT面臨諸多挑戰(zhàn),但它仍將是探索微生物組在健康和疾病中作用的重要工具。FMT研究產(chǎn)生的假設(shè)和關(guān)聯(lián)性發(fā)現(xiàn)將繼續(xù)推動機制研究和新型微生物療法的開發(fā)。隨著研究的不斷深入,我們有望開發(fā)出更精準(zhǔn)、更有效的FMT-ICIs聯(lián)合治療策略,為癌癥患者帶來新的希望。在這個快速發(fā)展的領(lǐng)域中,我們需要保持開放和創(chuàng)新的態(tài)度,同時也要謹(jǐn)慎和負(fù)責(zé)任地推進(jìn)研究,以確保最終的臨床應(yīng)用既安全又有效。

How to Cite: Lin, A., Jiang, A., Huang, L., Li, Y., Zhang, C., Zhu, L., … Luo, P. (2025). From chaos to order: optimizing fecal microbiota transplantation for enhanced immune checkpoint inhibitors efficacy. Gut Microbes, 17(1). https://doi.org/10.1080/19490976.2025.2452277.

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