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在攜帶PSEN2基因突變的家族中，阿爾茨海默病如同宿命般代代相傳。攜帶突變的家族成員通常在50歲左右就會發(fā)病，逐漸失去記憶和認知能力。然而，一位71歲的老人卻打破了這種“基因詛咒”——這位似乎注定患上阿爾茨海默病的男子，至今沒有出現(xiàn)任何癡呆癥狀。

這一罕見案例引起了科學家的極大興趣。在今天剛剛上線的《自然-醫(yī)學》論文中，通過基因、腦部影像和生物標志物層面的分析，這位老人抵抗阿爾茨海默病侵襲的秘密逐漸被揭開……

第三位逃脫宿命的幸運者

阿爾茨海默病通常被認為是一種“老年病”，但在一些家族中，它卻像宿命般早早降臨。這類顯性遺傳阿爾茨海默病（dominantly inherited Alzheimer’s disease, DIAD）由可以由APP、PSEN1或PSEN2基因突變引發(fā)，攜帶這些突變的人幾乎100%會在特定年齡發(fā)病。例如， PSEN2 p.Asn141Ile突變的攜帶者往往逃不過在四五十歲時發(fā)病的結局。

為了追蹤這些“命中注定”的病例，一個名為“顯性遺傳阿爾茨海默病網(wǎng)絡”（DIAN）的組織成立，試圖捕捉疾病最早的生物標志物變化。此前，DIAN發(fā)現(xiàn)了兩位打破宿命的幸運者，在一個哥倫比亞的家族中，兩名PSEN1突變的攜帶者健康地活到了70多歲。科學家們也在這兩個案例中發(fā)現(xiàn)，APOE3 R136S（APOE3ch）和RELN-COLBOS（H3447R）突變分別成為大腦健康的守護者。

而今天的主角——一位71歲的老人，則是DIAN網(wǎng)絡發(fā)現(xiàn)的又一位幸運者。他的出現(xiàn)也讓科學家意識到：基因并非唯一的決定因素，對大腦的保護機制可能藏在更復雜的生物學迷宮中。

圖片來源：123RF

這位幸運老人的發(fā)現(xiàn)，源自DIAN對一個攜帶PSEN2基因突變的家族的長期追蹤。當這位時年61歲，認知功能完全正常的男子來到診所時，研究人員震驚地發(fā)現(xiàn)，他正是致命PSEN2突變的攜帶者。要知道，這名男子的母親，以及13個兄弟姐妹中的11人都攜帶了PSEN2突變，他們無一例外在50歲左右表現(xiàn)出癡呆癥狀。為什么只有這位老人，可以幸免呢？

潛在的遺傳與環(huán)境因素

在這項研究中，DIAN的科學家們首先通過腦影像學追蹤，對比分析了這位老人與其他家族成員的大腦差異。

我們知道，β-淀粉樣蛋白和tau蛋白的異常積累，是阿爾茨海默病的標志性病理特征。而在這位老人的大腦中，這兩種關鍵蛋白表現(xiàn)出了明顯的分歧：

• 與典型的阿爾茨海默病患者無異，他的大腦中堆滿了β-淀粉樣蛋白斑塊，這一現(xiàn)象說明淀粉樣蛋白雖是疾病的“導火索”，卻未必直接導致癥狀；

• 但與此同時，在他的大腦中，tau蛋白纏結卻很少。進一步的掃描顯示，他的少量tau蛋白異常被鎖在了枕葉，這是負責視覺處理的腦區(qū)，通常不會受到阿爾茨海默病的影響。重要的是，這些tau蛋白纏結沒有擴散至與記憶相關的腦區(qū)。

▲有、無癥狀的致病突變攜帶者的PET圖像對比（圖片來源：參考資料[1]）

為了尋找這位老人的保護機制，研究團隊首先從基因層面進行了分析。他們首先發(fā)現(xiàn)，這位老人并沒有先前研究中找到的兩個保護性突變（APOE3ch和H3447R）。

但與此同時，研究團隊在老人的基因組中篩選出了9個可能具有保護作用的候選基因突變，包括6種移碼突變（MUC3A、CHST15、FAM151B、CEP290、GPCPD1、PRICKLE3）、兩個剪接突變（MRPL15P1、ANKRD36C）和一個錯義突變MROH9。

其中，最近的研究發(fā)現(xiàn)，作為一種參與膽堿產(chǎn)生的酶，GPCPD1的上調與阿爾茨海默病患者的認知恢復力相關，GPCPD1移碼突變有可能增強蛋白功能。此外，其攜帶的CD33基因突變也被認為能減少神經(jīng)炎癥。不過需要指出的是，目前這些候選突變與疾病的關聯(lián)尚未得到確認，因此還需要更多研究來縮小候選范圍并評估其保護作用。

在遺傳因素之外，這項研究還從這位老人的經(jīng)歷中發(fā)掘了環(huán)境因素的潛在影響。這位老人年輕時在艦艇上擔任發(fā)動機機械師，長期暴露在高溫環(huán)境中。研究團隊推測，長期的高溫暴露可能激活了與熱休克反應和蛋白質折疊相關的細胞途徑，此前已有研究探討了這些途徑在神經(jīng)退行性疾病中對細胞的保護作用。因此，熱休克蛋白和其他蛋白質折疊相關蛋白的富集，可能介導了這種神經(jīng)保護作用。

綜上，這項案例研究強調了阿爾茨海默病病理的復雜性，并且表明阻斷tau蛋白纏結擴散可能成為預防、治療阿爾茨海默病的潛在靶點。從這位逃脫了“家族詛咒”的幸運者身上，未來的研究或許將進一步明確有助于抵御阿爾茨海默病的全新突變或環(huán)境因素。正如作者在論文結尾處的呼吁：“我們邀請全球研究者加入這場探索。” 這些從個體案例中點亮的燈光，或許就照亮著通往治愈阿爾茨海默病的前路。

參考資料：

[1] Llibre-Guerra, J.J., Fernandez, M.V., Joseph-Mathurin, N. et al. Longitudinal analysis of a dominantly inherited Alzheimer disease mutation carrier protected from dementia. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03494-0

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