補體過度活化和血栓性微血管病變與嚴重的COVID-19密切相關。內皮功能障礙是血栓性微血管病的關鍵機制。為了研究嚴重COVID-19的內皮損傷、補體激活與血栓性微血管病變之間的關系，研究人員想知道SARS-CoV-2因子是否以及如果有，是什么以及如何使內皮細胞對補體介導的細胞毒性敏感。

2025年2月13日，浙江大學/海軍軍醫大學/南開大學/中國醫學科學院/北京協和醫學院曹雪濤團隊在Emerging Microbes & Infections在線發表題為“SARS-CoV-2 enhances complement-mediated endothelial injury via suppression of membrane complement regulatory proteins”的研究論文，該研究發現，多種SARS-CoV-2蛋白通過抑制膜補體調節蛋白（CRPs）和增強補體識別成分FCN1的沉積，增強補體介導的對ECs的細胞毒性。

通過CRISPR/Cas9-gRNA文庫篩選，該研究發現ADAMTS9、SYAP1和HIGD1A是被SARS-CoV-2 M、NSP16和ORF9b蛋白抑制的ECs上CD59的內在調節因子。IFN-γ、GM-CSF和IFN-α上調CD55和CD59，其中IFN-γ可拮抗三種SARS-CoV-2蛋白對CD55和CD59的抑制作用。因此，缺乏IFN-γ削弱了CRPs對補體介導的損傷的保護作用，而這種保護作用可能在感染過程中增強。總之，該研究結果闡明了SARS-CoV-2感染和免疫應答對補體介導的自身細胞攻擊的保護調節，為內皮損傷、血栓性微血管病和治療重癥COVID-19的潛在靶點提供了見解。

彌漫性血栓性微血管病變（TMA）是嚴重冠狀病毒病2019 （COVID-19）中最常見的導致多系統器官衰竭的事件。內皮屏障功能障礙被認為是啟動和傳播TMA的中心步驟。內皮損傷引起血管剝落，暴露血栓源性膠原纖維和其他內皮下基質蛋白，能夠觸發凝血級聯的激活。因此，確定SARS-CoV-2與宿主之間導致內皮損傷的相互作用因素對于了解重癥COVID-19患者TMA的發病機制至關重要。

補體過度活化是TMA在非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）中的致病機制。大量證據表明，補體過度激活是嚴重COVID-19的一個特征。這些研究表明，補體產物或裂解的生物活性成分如膜攻擊復合物（C5b-9）、C4d、MBL和MASP-2等廣泛沉積在受累器官的小血管中。因此，研究人員想知道是否補體系統在SARS-CoV-2感染的內皮細胞（ECs）表面更容易被激活，從而導致自身細胞受損。確定控制補體活化的相互作用機制對于治療TMA相關疾病至關重要。

文章模式圖（圖源自Emerging Microbes & Infections）

補體系統通過C1依賴的經典途徑、甘露糖結合凝集素（MBL）依賴途徑和替代途徑激活，這些途徑由一系列被稱為補體調節蛋白（CRPs）的血清和膜因子緊密控制。CRPs阻斷了絲氨酸蛋白酶的形成，包括C1s、C3和C5轉化酶，這些酶對于補體級聯的啟動和擴增以及膜攻擊復合物（MAC） C5b-9的組裝至關重要。膜CRPs包括CD35、CD46、CD55和CD59，它們在多種細胞類型上廣泛表達，以防止補體介導的細胞毒性。伴有血栓栓塞并發癥的重癥COVID-19患者MBL水平明顯升高，并且發現SARS-CoV-2N蛋白可增強補體凝集素途徑的激活。然而，迄今為止，尚不清楚SARS-CoV-2感染和免疫反應是否以及如何調節補體介導的對自身ECs的攻擊。

該研究發現多種病毒蛋白下調膜CRPs并增強FCN1與人ECs的結合，其中M、NSP16和ORF9b通過調節ADAMTS9、SYAP1和HIGD1A抑制被IFN-γ減弱的CD59。這些發現為SARS-CoV-2感染內皮損傷和宿主免疫反應以及TMA在重癥COVID-19中的潛在治療靶點提供了機制見解。

參考消息：

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2025.2467781#abstract