早在上世紀(jì)50年代，二甲雙胍（metformin）就作為一款幫助2型糖尿病患者降血糖的藥物問世。目前，二甲雙胍仍是應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一，全球范圍內(nèi)約1.5億人正在服用。

伴隨著科學(xué)界對二甲雙胍的深入研究，這種藥物的更多功效不斷被揭露。例如，二甲雙胍具有減重作用——雖然效果沒有GLP-1受體激動劑那樣突出，但研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在服用二甲雙胍一年內(nèi)，體重能減少2%-3%。二甲雙胍?guī)椭鷾p重的機(jī)制也在不久前水落石出：服用二甲雙胍會讓名為Lac-phe的代謝分子水平迅速上升，抑制個體的進(jìn)食欲望從而實(shí)現(xiàn)體重減輕的效果。（更多閱讀：）

抗衰老是二甲雙胍備受關(guān)注的另一個潛在功能。在線蟲、小鼠等模式動物身上，大量研究已經(jīng)揭示了二甲雙胍與延壽之間的相關(guān)性。去年，一項(xiàng)《細(xì)胞》研究進(jìn)一步在靈長類動物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了二甲雙胍延緩衰老、保護(hù)老年動物大腦認(rèn)知的作用。這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍抗衰老的作用不依賴于其傳統(tǒng)的血糖和代謝調(diào)節(jié)功能，而是會重置細(xì)胞衰老的內(nèi)在程序，從而延緩細(xì)胞衰老。（更多閱讀：）

此外，二甲雙胍還具有保護(hù)心血管、改善血脂代謝、降低炎癥水平等潛在作用，甚至連癌癥也在這種藥物的潛在治療名單之列。不少研究發(fā)現(xiàn)使用二甲雙胍與癌癥風(fēng)險(xiǎn)降低之間的相關(guān)性，不過目前仍無法證實(shí)二甲雙胍作為輔助治療可給所有癌癥患者帶來獲益，并且不同類型研究的結(jié)論也存在爭議。

總體而言，得益于二甲雙胍對多種疾病的已證實(shí)或潛在治療作用，這種藥物甚至被賦予了“神藥”的稱號。就在上周，兩篇同期發(fā)表于《自然》的重磅研究揭示了二甲雙胍的又一項(xiàng)潛在新功效——二甲雙胍或許還能抑制克隆性造血驅(qū)動的克隆擴(kuò)展，幫助預(yù)防血液腫瘤等疾病。

圖片來源：123RF

在我們的一生中，體內(nèi)會不斷生成、積累大量的突變。大多數(shù)突變對身體的影響微乎其微，但少數(shù)突變卻是十足的例外。當(dāng)造血干細(xì)胞因?yàn)榛蛲蛔兌@得競爭優(yōu)勢時，它們會逐漸取代正常細(xì)胞、主導(dǎo)血細(xì)胞的生成。這就是克隆性造血的現(xiàn)象。攜帶克隆性造血的個體，最終患上血液腫瘤、心血管疾病以及與年齡相關(guān)的炎癥性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。雖然抑制突變造血干細(xì)胞的擴(kuò)增或許有助于避免這些健康威脅，但目前尚無獲批的治療方法。

對于克隆性造血，DNMT3A突變是最常見的基因突變，50%~60%的克隆性造血攜帶者都有這種突變。

DNMT3A

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在其中一項(xiàng)研究中，劍橋大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建出

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基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)測試了多種靶向線粒體的藥物，包括轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC25A1抑制劑CTPI2、復(fù)合物I抑制劑IACS-010759，以及通過抑制復(fù)合物I發(fā)揮作用的二甲雙胍。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這三種藥物均能抑制Dnmt3aR878H突變的克隆擴(kuò)增。此外，通過對UK biobank超過40萬受試的分析顯示，服用二甲雙胍的個體

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第一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍等通過抑制線粒體復(fù)合物I，能夠抑制突變克隆擴(kuò)增同時不影響健康細(xì)胞，這一發(fā)現(xiàn)提出了二甲雙胍等藥物通過調(diào)控線粒體代謝預(yù)防DNMT3AR882H突變AML的治療策略。

在同期《自然》雜志中，另一項(xiàng)研究同樣展示了二甲雙胍能夠抑制克隆性造血，并且指出了其中的表觀遺傳機(jī)制。

在這項(xiàng)研究中，來自瑪格麗特公主癌癥中心的研究團(tuán)隊(duì)首先比較了攜帶

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接下來的研究進(jìn)一步揭開了二甲雙胍的作用機(jī)制。根據(jù)代謝組學(xué)分析，二甲雙胍提升了突變細(xì)胞的甲基化指數(shù)，增強(qiáng)了細(xì)胞的甲基化潛能，并且逆轉(zhuǎn)了這些細(xì)胞中異常的DNA CpG甲基化和組蛋白H3 K27三甲基化。

最后，研究在人類臍帶血來源的HSPC中通過先導(dǎo)編輯引入了R882突變，成功模擬了克隆造血表型。結(jié)果，二甲雙胍在該模型中成功降低了人類

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綜上，這些研究證實(shí)了二甲雙胍有望成為預(yù)防DNMT3AR882突變驅(qū)動的人類克隆性造血的干預(yù)策略，為進(jìn)一步的臨床研究奠定了基礎(chǔ)。接下來，需要進(jìn)一步的研究來明確，二甲雙胍等藥物能否阻止克隆性造血細(xì)胞向白血病的轉(zhuǎn)變。

參考資料：

[1] Gozdecka, M., Dudek, M., Wen, S. et al. Mitochondrial metabolism sustains DNMT3A-R882-mutant clonal haematopoiesis.

Nature

[2] Hosseini, M., Voisin, V., Chegini, A. et al. Metformin reduces the competitive advantage of

Dnmt3a

Nature

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