眾所周知，腸道微生物群與多種人類代謝疾病有關，包括代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）。真菌越來越被認為是這個群落的重要成員；然而，真菌共生體在代謝性疾病中的作用尚不清楚。

2025年5月1日，北京大學基礎醫學院姜長濤教授、北京大學第三醫院喬杰院士、龐艷莉研究員、溫州醫科大學附屬第一醫院鄭明華教授以及北京大學基礎醫學院汪鍇研究員團隊合作在Science在線發表題為“A symbiotic filamentous gut fungus ameliorates MASH via a secondary metabolite–CerS6–ceramide axis”的研究論文，該研究系統地分離和鑒定了腸道真菌，確定了嗅鐮刀菌（Fusarium foetens）是小鼠腸道共生絲狀真菌。

在小鼠模型中，嗅鐮刀菌通過腸神經酰胺合成酶6 (CerS6) -神經酰胺軸逆轉MASH進展。此外，該研究發現FF-C1，一種來自嗅鐮刀菌的次級代謝物，作為一種CerS6抑制劑，對MASH的進展具有內源性保護作用。

全世界大約25%的成年人患有代謝功能障礙相關的脂肪性肝病（MAFLD），這已經成為最常見的慢性肝病和一個主要的全球公共衛生問題。MAFLD包括從單純性肝脂肪變性到代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）的嚴重形式，在某些情況下可發展為肝硬化和/或肝細胞癌。

目前，只有一種被批準用于MASH的藥物，這是一種甲狀腺激素受體β -選擇性激動劑，最近被美國食品和藥物管理局批準；因此，進一步有效的治療MASH仍然是一個重要的未滿足的臨床需求。肝臟與腸道，特別是腸道菌群（主要指共生菌群）之間的串擾與MASH的病理進展有關。然而，微生物群中促進MAFL-MASH進展的生物及其潛在的分子機制都沒有得到很好的理解。

真菌是真核生物的一大群體，估計總共有220萬到380萬種，在地球上的多樣性僅次于昆蟲。最近，腸道真菌（代表真菌菌群的一部分）因其對幾種人類疾病的潛在影響而受到關注，包括炎癥性腸病、胰腺癌和酒精性肝病。然而，目前對腸道真菌的研究主要集中在酵母的潛在致病作用，如白色念珠菌。因此，在腸道相關的絲狀真菌中——一種由其特征細胞類型菌絲的顯著極化生長所定義的多種生物——仍然不知道哪些物種可以適應和定殖腸道環境并在宿主功能中發揮調節作用。此外，目前還沒有明確的條件培養復雜的腸道真菌；因此，傳統的基于培養的方法無法識別適應腸道生長的真菌種類。

鑒定腸道真菌介導的宿主代謝性疾病調節（圖源自Science）

為了克服這一限制，研究人員開發了一種基于真菌分離芯片（FiChip）的優化腸道真菌原位培養系統（FOCUS-G），這是一個新的平臺，可以培養以前不可培養的腸道真菌物種。研究人員利用FOCUS-G系統地從中國5個不同地理區域的志愿者糞便樣本中分離真菌，從而獲得161種不同的真菌，并通過內部轉錄間隔（ITS）測序進行驗證。

通過一系列腸道環境適應和動物定植實驗，該研究發現絲狀真菌嗅鐮刀菌可以耐受完全厭氧環境，在小鼠中表現出穩定的定植。研究人員分離的嗅鐮刀菌不表達常見的真菌毒素，在小鼠中具有良好的安全性。此外，該研究發現在小鼠模型中，嗅鐮刀菌的定殖通過抑制腸道神經酰胺合成酶6 （CerS6）介導逆轉MAFL-MASH進展，從而降低神經酰胺水平。此外，通過構建嗅鐮刀菌的laeA缺失菌株（laeA是次級代謝物合成的關鍵調控基因），該研究發現該真菌通過次級代謝物FF-C1抑制CerS6降低腸道神經酰胺水平來改善MASH。

參考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp5540