撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

細胞衰老（Cellular senescence）是一種穩定的生長停滯狀態，其特征在于內在的抗凋亡能力和一種獨特的分泌表型，即衰老相關分泌表型（SASP），已成為年齡相關疾病和癌癥發展密切相關的關鍵因素。

致癌壓力、腫瘤抑制基因的缺失、代謝改變以及各種抗癌干預措施都會使正常細胞和癌細胞發生細胞衰老。衰老細胞在細胞器線粒體的功能和形態上表現出特定的變化，包括線粒體動力學的改變、線粒體 DNA（mtDNA）拷貝數的變化、線粒體自噬受損以及線粒體代謝的變化。這些線粒體變化既是細胞衰老的結果，也是其驅動因素。

亞致死性凋亡應激誘導的衰老細胞可釋放細胞質中的線粒體 DNA 以激活衰老相關分泌表型（SASP）。在組織損傷、炎癥性疾病和癌癥期間，線粒體 DNA 也會從細胞內釋放出來，成為循環游離線粒體 DNA（cf-mtDNA）。作為一種損傷相關分子模式（DAMP）分子，循環中的線粒體 DNA 可通過激活不同免疫細胞中的 TLR9、cGAS 或 NLRP3 炎性小體來引發炎癥反應。通過 DAMP 信號軸傳播炎癥，線粒體 DNA 的釋放可能會加劇與組織損傷或疾病進展相關的炎癥狀況。因此，衰老細胞中線粒體 DNA 向細胞外的釋放，可能是細胞衰老導致年齡相關疾病和癌癥的又一機制。

近日，瑞士腫瘤學研究所、洛桑大學的研究人員在 Cell 子刊Immunity上發表了題為：Mitochondrial DNA released by senescent tumor cells enhances PMN-MDSC-driven immunosuppression through the cGAS-STING pathway 的研究論文。

該研究發現 ，衰老腫瘤細胞釋放線粒體 DNA， 通過cGAS-STING通路增強多形核髓源性抑制細胞（ PMN-MDSC）介導的免疫抑制作用，而靶向抑制這一過程，能夠提高癌癥的化療效果。

線粒體功能障礙是細胞衰老的一個重要標志。在這項新研究中，研究團隊探索了衰老細胞是否將線粒體 DNA （mtDNA）釋放到細胞外空間，以及其對是否會對固有免疫產生影響。

研究團隊發現，無論是處于自然衰老狀態的原代細胞，還是因治療而發生衰老的腫瘤細胞，都會主動將線粒體 DNA 釋放到細胞外環境中。衰老細胞釋放的線粒體 DNA 被封裝在細胞外囊泡 （ Extracellular Vesicle） 內，并選擇性地轉移到腫瘤微環境中的多形核髓源性抑制細胞（PMN-MDSC）中。

這些細胞外線粒體 DNA 被攝取后，通過 cGAS-STING-NF-κB 信號通路增強了 PMN-MDSC 的免疫抑制活性，從而促進了腫瘤的進展。在 PMN-MDSC 中，STING 激活直接誘導了 NF-κB 信號傳導，同時也激活了 PKR 樣內質網激酶（PERK），后者進一步增強了 NF-κB 的活性。

衰老細胞中線粒體 DNA 的釋放，由電壓依賴性陰離子通道（VDAC）介導，而對 VDAC 的藥理學抑制，可降低細胞外線粒體 DNA 水平，逆轉 PMN-MDSC 驅動的免疫抑制，在前列腺癌小鼠模型中提高化療的治療效果。

該研究的核心發現：

• 衰老細胞會將線粒體 DNA 釋放到細胞質和細胞外空間；

• 細胞外線粒體 DNA 被多形核髓源性抑制細胞（PMN-MDSC）攝取，從而激活 cGAS-STING-NF-κB 通路；

• STING-PERK 通路增強 NF-κB 信號傳導以促進 PMN-MDSC 介導的免疫抑制作用；

• 阻斷線粒體 DNA 釋放可提高化療療效。

總的來說，這項研究表明，針對抑制線粒體 DNA 的釋放進行干預，能夠重編程免疫抑制性腫瘤微環境，從而改善接受化療患者的癌癥治療效果。

論文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00124-4