前言：一個非常常見的知識點，在腫瘤發生過程中，免疫系統和腫瘤間存在動態的博弈過程，包括三個階段：消除期、平衡期和逃逸期。

消除階段是腫瘤發生的初始階段，免疫系統會積極消滅新形成的腫瘤細胞。如果成功地消除了所有癌前細胞和癌細胞，則不會形成臨床上可檢測到的腫瘤。

免疫系統對腫瘤細胞的殺傷主要通過T細胞來實現，T細胞識別腫瘤并攻擊它們，有兩個必不可少的條件：

首先，腫瘤細胞必須在其表面展示其細胞內變化；

其次，必須通過T細胞來識別這些變化。

那確定這種直接相互作用的細胞機制就是本篇要聊的：腫瘤的抗原加工和展示。

這個機制涉及了一系列的胞內和胞外事件，包括抗原加工、抗原肽在MHC分子上的加載和呈遞、T細胞募集、與抗原呈遞細胞的相互作用，及粘附、共刺激和共抑制分子在T細胞免疫突觸中的表達等。

腫瘤抗原的加工

腫瘤抗原加工是把腫瘤抗原在胞內降解為多肽，然后把多肽轉運到對應的細胞區室以與MHC復合物結合的過程，這個過程涉及多個蛋白水解酶參與。

首先，腫瘤抗原蛋白在細胞質內被泛素化，隨后泛素化的腫瘤蛋白被細胞內的免疫蛋白酶體消化成腫瘤相關多肽

免疫蛋白酶體是一種特殊的蛋白酶復合物，是分解錯誤折疊、受損、異常或泛素化蛋白質的蛋白酶，由亞基PSMB8（LMP7）、PSMB9（LMP2）和PSMB10（MECL-1）組成。

其核心顆粒是由兩個外α環和兩個內β環組成的桶形結構。

蛋白酶體切割產生2-26 個殘基長的肽，其中 C 端錨定殘基與MHC-I結合槽相容，但是在N端的殘基則過長，不能結合MHC-I。

被免疫蛋白酶體消化的多肽隨后被抗原加工相關的轉運蛋白(TAP)轉移到內質網（ER），在內質網內被再次消化并加載到MHC-I分子上。

TAP由TAP1和TAP2 亞基組成，每個亞基包含一個跨膜結構和一個核苷酸結合域，它們相互作用以介導胞質和ER內的肽轉運。

TAP優先轉移9-16個殘基大小的多肽，但對長達25-30個殘基的較長肽也可以較低效率轉移。

然而，TAP轉移的多肽的N端需要在ER內進行進一步的加工，以符合和MHC-I分子結合的要求。

內質網氨肽酶 1（ERAP1）是在內質網腔中，將N末端延伸的肽修剪到可以加載到MHC-I上的最佳長度（8-11殘基）的酶，肽在達到此大小時發生結構變化，阻止ERAP1進一步修剪。

多肽和MHC-I分子的組裝

被ERAP1加工過的多肽隨后和MHC-I分子結合，空的MHC-I分子和TAP 結合蛋白相關蛋白（TAPBPR）以穩定其結構。

TAPBPR能和多肽競爭性的結合MHC-I分子，從而可以選擇多肽和MHC-I分子的親和力。一旦穩定獲得高親和力 MHC I-肽復合物，就會釋放 TAPBPR。

如果MHC I-肽復合物的親和力很高并且穩定，則將通過高爾基體轉運到細胞表面進行展示。

腫瘤抗原的交叉展示

盡管腫瘤細胞會在其細胞表面展示MHCI-多肽復合物，但它們缺乏共刺激分子，因此無法有效激活T細胞。

如果要啟動T細胞對腫瘤抗原特異的反應，還需專業抗原遞呈細胞（APC）進行交叉呈遞。

APC將腫瘤抗原呈遞給淋巴組織中的初始 T 細胞，然后引發 T 細胞進行克隆擴增和細胞毒性效應器功能。

最有效的APC是樹突狀細胞（DC）。DC遷移出骨髓后，駐留在淋巴結和外周組織中，充當免疫系統的哨兵。

在穩態條件下，以不成熟形式存在。未成熟的DC具備高的內吞潛力并捕獲抗原，但低表達MHC-I和共刺激分子。

DC可從多個來源獲取抗原，垂死的細胞會釋放抗原，它們是抗原的重要來源；通過微胞飲作用、內吞作用或吞噬作用攝入的抗原也是一個來源。

一旦DC獲得抗原，加工和呈遞就會通過蛋白酶體非依賴性液泡途徑或蛋白酶體依賴性胞質途徑進行。

為了能夠識別腫瘤呈遞抗原，理想的交叉呈遞通路將模擬腫瘤細胞的自然加工和呈遞機制，蛋白在內吞區室內裂解成肽，然后加載到MHC-I分子上。

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