開欄的話

中華醫學科技獎是我國醫藥衛生行業極具含金量的獎項之一，也是我國醫學科技創新的一面旗幟。健康報開設“關注中華醫學科技獎”專欄，對2024年中華醫學科技獎獲獎項目中的部分代表性成果進行深入報道，展示我國在風濕病治療、腫瘤治療等醫學領域取得的突破與進展。

相較于糖尿病、高血壓等慢性病，風濕病這類常見但不常被“看見”的疾病在悄無聲息中一步步侵蝕關節、肌肉，甚至累及全身系統。作為風濕病中最具代表性的疾病，類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡會觸發免疫系統在人體內的異常反應，如同一場持久“內戰”，給患者帶來持續的痛苦和經濟負擔。

近20年來，北京醫院副院長張烜帶領團隊向這兩種重大風濕病的發病機制和診治發起攻堅，完成的“基于重大風濕病發病機制的診治技術創新體系的建立及應用”研究成果獲得2024年中華醫學科技獎醫學科學技術獎一等獎。該研究從跟跑到領跑，一層層揭開了風濕病診治的神秘面紗。

中國方案突破“小院高墻”

12年間，張烜堅持做一件事——證明中藥雷公藤用于治療類風濕關節炎的臨床效果。

張烜介紹，治療類風濕關節炎的主要藥物包括甲氨蝶呤等傳統化學藥和生物制劑。對中國患者來說，使用前者存在治療劑量耐受性差的問題，而使用后者一個月要花費數萬元。雷公藤是我國傳統中藥，很多醫院的中醫和西醫都在用其治療類風濕關節炎，一個月僅需四五十元。但醫生只是憑個人經驗用藥，療效也缺乏高級別循證醫學證據，更遑論被國際醫學界認可。

“如果可以證明雷公藤聯合治療類風濕關節炎的效果，推動該藥更廣泛地用于臨床，則全國近千萬名患者每年將節省至少數百億元醫藥費用。”張烜給記者算了一筆經濟賬。

然而，做一項扎實的大規模全國多中心前瞻性隨機對照研究，不僅需要巨額研究經費，而且隨訪難度大，還要做好出現陰性結果的心理準備。“總得有人去做吧。如果做成了，這將是一件利國惠民的事，在風濕免疫領域定能載入歷史。”張烜說。

在張烜的牽頭下，15家三甲醫院加入這項多中心研究，納入1000余名活動性類風濕關節炎患者。他將拿到的各類獎金和工資貼補到研究項目中。

研究揭盲那天，團隊成員忐忑不安，不過令人慶幸的是，團隊取得了理想的研究成果。活動性類風濕關節炎患者經過雷公藤聯合腫瘤壞死因子拮抗劑治療，臨床緩解率較國際經典方案甲氨蝶呤聯合腫瘤壞死因子拮抗劑治療高16%。而雷公藤聯合甲氨蝶呤的治療，臨床緩解率較單用甲氨蝶呤高30%，并顯示了良好的安全性。尤其重要的是，這是首次建立中西醫聯合治療風濕病臨床研究范式，為后續其他研究提供了經典參照模式。“如果出現陰性結果呢？”面對記者追問，張烜笑了笑說：“那就算我做了一件‘呆事’。”

當團隊將研究論文投稿至某國際頂刊時，西方審稿專家的10多頁審稿意見將他們攔在“小院高墻”外。“對于研究本身，他們基本挑不出問題。但他們很直白地指出，因為西方國家沒有雷公藤這種藥物，所以認為它不具有普及性。”張烜沒有放棄，帶領項目團隊繼續埋頭向前沖。然而，當他牽頭組織歐美、亞太近20名領軍專家制定雷公藤中西醫聯合治療類風濕關節炎國際指南時，再次受阻。

“不停地有人挑毛病，我寫了上千封郵件進行討論和辯駁。”張烜回憶說，那段時間幾乎每天深夜都在寫辯論郵件。

經歷了近一年的系統評價、證據整合和討論，價格低廉且安全有效的雷公藤中西醫聯合治療類風濕關節炎“中國方案”終于面向國際發布，實現了中醫藥國際指南零的突破。“無論怎么反對，我們都沖出來了。”張烜笑著說。

截至目前，項目團隊推動該方案向全國300余家醫院推廣普及，對于改善類風濕關節炎患者特別是西部和經濟欠發達地區患者的預后發揮了重要作用。

捕捉“漏掉的1/3”

多數類風濕關節炎患者的臨床特征表現不易辨識，誤診漏診率較高，如果未能及時進行診斷和治療，將會產生不可逆的關節破壞，致殘率超過50%。

張烜介紹，抗環瓜氨酸肽抗體（ACPA）是一種臨床通用的類風濕關節炎診斷標志物。但是，這個抗體只出現在大約2/3的類風濕關節炎患者血清中，其余1/3的患者并不會出現ACPA陽性。

如何捕捉“漏掉的1/3”，讓這些非典型類風濕關節炎患者也能得到精準治療，是張烜一直思考的問題。基于前期免疫失衡和炎癥機制研究，項目團隊研發出抗PTX3、抗DUSP11等系列新型分子診斷標志物。通過大規模隊列研究證實，聯合應用上述診斷標志物可將ACPA陰性類風濕關節炎早期診斷陽性預測值提高至90%。

不僅如此，項目團隊創建了從分子、抗體、細胞到免疫影像的全鏈條系列新型診斷技術/標志物，使風濕病診斷準確率超過90%。

為了跳出充滿迷惑性的“診斷陷阱”，項目團隊蹚出一條更艱辛的新路。他們通過系列研究，在國際上首次揭示了口腔和腸道微生物菌群異常與風濕病病理生理機制相關。張烜興奮地告訴記者，基于對腸道菌群疾病機制的新發現，團隊正在研發相關診斷試劑盒，只要采集患者糞便就能分辨患者屬于哪類風濕病，并能找出對患者更有效的藥物，幫助制定治療方案。而雷公藤治療類風濕關節炎臨床研究，正是源于團隊創新性發現雷公藤有較為獨特的腸道菌群調控作用。

治療目標向臨床治愈進階

在接受采訪的前一晚，張烜剛剛撰寫完一篇有關類風濕關節炎能否治愈的專論。發來邀約的是一本國際著名期刊，其主編說“只邀約國際本領域頂級專家”。張烜知道，我國在風濕性疾病診療領域從跟跑轉向領跑有多么不易。

“30多年前，我剛進入臨床工作。30多年來，在老一輩風濕病學專家的積極推動下，我國風濕病診療事業經歷了從無到有、從低到高的跨越性發展。如今，在疾病機制研究、診斷和治療方面，我國在國際上開始由跟跑轉向領跑。而且，基層醫療衛生機構對風濕性疾病的認識不斷增強，診療水平提升，患者預后明顯改善。”張烜感慨。

隨著研究深入，高異質性的風濕病也有了基于個體的精準化治療方案。張烜介紹，低劑量注射白細胞介素-2（IL-2）可有效抑制病理性免疫應答，從而達到治療風濕病的效果。然而，不適劑量的IL-2會同時非靶向地激活效應細胞，導致嚴重副反應，而且IL-2半衰期短，需要頻繁給藥才能維持風濕病治療所需要的低劑量有效濃度。為突破IL-2臨床應用的瓶頸問題，項目團隊積極與基礎免疫、藥學等交叉領域的專家合作，對IL-2進行了精確的非天然氨基酸插入和聚乙二醇修飾，使其具有持久且靶向性激活調節性T細胞及減輕炎癥反應的效果。IL-2修飾產物兼具長效選擇性激活作用，能高效靶向結合并選擇性修正免疫細胞缺陷，具有較高的安全性。

除此之外，項目團隊在國際上首創基于自身抗原肽的可控通用型嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞的技術，將其用于風濕病精準治療。

不久前，一名系統性紅斑狼瘡患者找張烜復查。“當年20多歲的她出現腎功能衰竭、肺泡出血等癥狀，病情很危急，經搶救恢復得很好。如今，她已經50多歲，經過系統隨診和治療，完全停藥多年。”張烜說，大多數系統性紅斑狼瘡患者經過科學系統的治療，生命權得到保障，生活質量也明顯提高。

張烜透露，團隊剛剛完成了一項歷時8年、具有里程碑意義的全國多中心減停藥臨床研究。這又是一項由研究者發起、沒有報酬且耗費大量人力、物力的“呆事”，成果已在風濕病國際頂級期刊發布。這一研究回答了紅斑狼瘡穩定期患者是否能減停藥、如何減停藥、哪些患者可以減停藥等問題，為全球風濕病領域醫生指明了方向。

張烜說，如今，系統性紅斑狼瘡的治療已不再局限于達標治療，越來越多患者達到疾病緩解狀態，部分患者甚至實現臨床治愈。

文：健康報記者 吳倩 通訊員 孔競

編輯：李詩堯

校對：楊真宇

審核：秦明睿 徐秉楠

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