撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

日前，一家名為Stylus Medicine的生物技術公司宣布完成了8500 萬美元首輪融資，該公司致力于開發革命性的體內基因藥物。該公司由 Arc 研究所/加州大學伯克利分校的Patrick Hsu等人創立，此輪投資機構包括 RA Capital、Kholsa Ventures、Chugai、禮來、強生、Myeloma Inventment Fund 以及 tachyon ventures。

值得一提的是，Patrick Hsu是 CRISPR 基因編輯先驅張鋒教授的第一屆研究生，Patrick Hsu此前開發了基于重組酶的大片段DNA 精準整合技術以及橋RNA（Bridge RNA）引導的重組酶基因編輯技術。

Stylus Medicine正是建立在上述技術的基礎上，這些重組酶被設計來識別人類基因組中的安全港位點（safe harbor site），并以高特異性和完整性將治療性有效載荷整合到安全港位點。該方法具有以下特點：

• 靶向、序列特異性引入治療性有效載荷；

• 可重現、可預測且可表征的插入模式；

• 具有全長保真度，且不產生 DNA 雙鏈斷裂；

• 具有攜帶大片段、復雜、多基因治療有效載荷的能力。

Stylus Medicine最初的重點是開發體內 CAR-T 療法（in vivo CAR-T therapies）。用于治療癌癥、自身免疫疾病以及遺傳疾病等，利用細胞靶向的脂質納米顆粒（LNP）將治療性有效載荷直接遞送至體內免疫細胞，在體內實現精準且持久的 CAR-T 細胞生成。這種方法有望改變患者的治療方式，提高患者的可及性，并重新定義醫學的可能性。

Emile Nuwaysir博士為Stylus Medicine的董事長兼 CEO，他在細胞及基因治療領域有著豐富的經驗。他此前任 BlueRock Therapeutics 的 CEO，該公司被拜耳以 10 億美元價格收購，該公司開發了一系列 first-in-class 的細胞療法；在此之前，他曾任 Ensoma 公司 CEO，該公司致力于開發基于類病毒顆粒（VLP）遞送系統的體內基因療法。此外，他還曾擔任 Cellular Dynamics International 公司總裁兼 COO，幫助該公司在納斯達克上市，并最終被富士膠片收購。他還曾擔任 Cellular Dynamics International 聚焦于視網膜疾病細胞治療的子公司 Opsis Therapeutics 的總裁。在此之前，他還作為作為 NimbleGen Systems 公司的首位員工和高管，幫助該公司上市并最終被落實收購。他還曾作為聯合創始人創立了多特異性抗體平臺公司 Invenra。
Stylus Medicine共有 4 位科學創始人——Patrick HsuAmi BhattMichael BassikLacramioara Bintu
他們 4 人作為共同通訊作者，于 2022 年 10 月 在Nature Biotechnology期刊發表論文，提出了一種基于重組酶的大片段 DNA 精準整合技術。

大絲氨酸重組酶（LSR）是噬菌體攜帶的一種整合酶，它們通過識別細菌基因組和噬菌體 DNA 片段上的特定序列，將大片段 DNA 序列整合到細菌的基因組中。這種機制使位點特異性大片段 DNA 插入成為可能，而不需要任何細胞輔助因子，也不會產生有害的 DNA 雙鏈斷裂（DSB）。

而這項研究開發了一種算法來識別數千種全新的大絲氨酸重組酶（LSR）及其 DNA 附著位點，將已知 LSR 的多樣性擴大了 100 倍。這些 LSR 可以將超過 7kb 的大型 DNA 片段精準、高效地插入人類基因組，為基因組工程化研究以及人類遺傳病治療提供了新的“百寶箱”。

研究團隊表示，LSR 可以用于CAR-T細胞的生產，與目前使用慢病毒介導的 DNA 遞送相比，LSR 可以將大片段 DNA 基因精準整合到特定位點，極大地避免了慢病毒遞送的隨機性和安全風險。

2024 年 6 月，Patrick Hsu團隊在Nature期刊同期發表了兩篇研究論文，描述了一種將可編程重組酶用于基因編輯的新技術， 該技術其能夠在特定基因組位點插入、倒位或刪除大片段 DNA 序列，有望比現有技術進行更精準有效的大規模基因組編輯，且不造成 DNA 雙鏈斷裂。

IS110 家族元件是一類剪切-粘貼型可移動遺傳元件，能夠從基因組中無痕地切除自己并生成環狀形式。IS110編碼一個重組酶和一個非編碼的橋 RNA（bridge RNA） ，橋 RNA能夠特異性地與編碼的重組酶結合。這種橋 RNA 包含兩個內部環狀結構，編碼核苷酸序列，能夠與目標 DNA 和供體 DNA （即IS110元件本身） 配對，靶向結合環和供體結合環可以獨立地重編程，以指導兩個 DNA 分子之間的特定序列重組。

論文鏈接：

https://www.stylusmedicine.com/

https://www.nature.com/articles/s41587-022-01494-w

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07552-4

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07570-2