了解大腦功能的前提是先清楚結構，結構往往是研究功能的基礎。所以科學界非常重視研究大腦圖譜，以便系統化解析大腦復雜結構與功能的對應關系。

　　近期，科學家利用一粒沙般大小的小鼠腦組織樣本，首次繪制出哺乳動物大腦的高精度三維圖譜。

　　該圖譜精細呈現了8.4萬個神經元的形態、功能與活動狀態，那些樹枝狀向外伸展的樹突結構通過軸突的長臂傳遞信息，經由超過5億個突觸連接。圖里記錄的腦細胞數量多達20萬個。此外，我們也會驚嘆于如此微小組織內包含的長達5.4公里的神經纖維網絡。

上面這幅關于1立方毫米腦組織的精確3D圖譜細致呈現了小鼠大腦中84000個神經元的形態、功能和活動

　　上述工作由艾倫腦科學研究所、貝勒醫學院和普林斯頓大學主導，是22所科研機構、150名科學家努力近10年所成就的里程碑式壯舉。作者團隊于4月9日在《自然》發布多篇文章詳述了他們的突破性成果。

　　艾倫腦科學研究所專家福里斯特·科爾曼(Forrest Collman)表示：“當你觀察這些神經元，看到它們的精細與浩繁，會油然而生一種敬畏感，仿佛仰望著遙遠星系。”

　　這張驚人圖譜僅呈現了小鼠大腦完整體積的1/500，但研究團隊最終獲得了1.6拍字節(PB)的數據——相當于連續22年不間斷播放高清視頻的體量。這項名為“皮層網絡機器智能”(MICrONS)的研究計劃已將所有數據公開共享。

　　構建大腦活動的圖譜

　　為繪制圖譜，貝勒醫學院的科學家首先通過專用顯微鏡，連續數日記錄實驗小鼠視覺皮層(負責處理視覺信息)中1立方毫米組織的腦部活動。

　　研究人員確保小鼠在成像過程中保持清醒并受到視覺刺激，方法是讓它在跑步機上運動，與此同時觀看包括《黑客帝國》和《瘋狂的麥克斯：狂暴之路》在內的多部電影的10秒片段；另外還有摩托車越野賽、無舵雪橇和極限跳傘等極限運動的視頻作為視覺刺激素材。

　　一段動畫展示了小鼠大腦視覺皮層單柱結構中全部1800個細胞的立體分布

　　接著，小鼠被安樂死，艾倫研究所的專家將這1立方毫米腦組織切成超過2.8萬層切片，每層厚度僅為人類頭發絲直徑的1/400，并逐層進行成像——之后被重建，合成為一幅圖。

　　艾倫研究所助理研究員努諾·達科斯塔(Nuno Ma?arico da Costa)表示：“此工作耗時近12個晝夜，切片并非手工完成，而由自動化設備搞定。”

　　但這個過程對研究者來說也是“壓力很大”的。“如果我們預計會連續丟失多個切片，就需要隨時停下來，否則整個實驗都得重來。”

　　完成上述工作后，普林斯頓大學團隊部署機器學習和人工智能工具，通過切片追蹤每個神經元的輪廓，并給神經元著色，從而能使單個目標獨立顯色可見——此流程叫作“分割”(segmentation)。AI生成的信息需經科學家驗證校對(這方面工作至今仍在進行)。

　　經過重重努力，各階段結果最終形成他們所謂的小鼠大腦“連接組”(connectome)，不僅展現特定腦區的組織結構，還揭示了不同細胞類型的協同機制。

　　普林斯頓大學神經科學所專家承現峻(Sebastian Seung)指出：“連接組標志著腦科學的數字化轉型開端。只需敲幾下鍵盤，就能搜索海量信息，只需幾秒鐘，就可獲得有用結果。有些信息放過去可能需要做完一整個博士課題才拿得到。這就是數字化轉型的力量。”

　　艾倫腦科學研究所副研究員努諾·達科斯塔博士在電子顯微鏡實驗室開展工作

　　難以完成的挑戰？

　　像MICrONS項目這樣精細地繪制大腦圖譜，過去一直被學界視為不可能完成的任務。

　　DNA雙螺旋結構的發現者之一弗朗西斯·克里克(Francis Crick)在1979年《科學美國人》(

Scientific American

　　小鼠大腦連接組的研究以針對更小生物的類似構建為基礎：秀麗隱桿線蟲的連接組完成于2019年；2024年，科學家于公布了果蠅大腦中所有神經元的圖譜。

　　1立方毫米的小鼠大腦約是果蠅完整大腦的20倍，而且復雜程度遠非后者可比。現在我們已實現克里克口中的不可能，而下一個目標，是在不久的將來繪制小鼠完整大腦的連接組圖譜。

　　科爾曼如此說道：“目前來看的確不可行，但每個人都清楚如何突破技術障礙。希望三四年以后，大家能異口同聲——這完全能實現。”

　　但他同時也強調，若要以同等突觸分辨率繪制人類大腦連接組，其中難度是指數級增長的。

　　“人腦體積是小鼠的1500倍……會出現一系列技術和倫理層面的挑戰。”

　　艾倫研究所腦科學高級研究員克萊·里德(Clay Reid)表示，雖然難以追蹤突觸連接，但繪制人類全腦軸突圖譜或許可行。至于說在突觸層面重建整個人類大腦連接組，那就太遙遠了。”

　　艾倫腦科學研究所高級研究員克萊·里德(右)和華盛頓大學博士生蕾拉·艾拉巴迪(Leila Elabbady)正在檢查MICrONS項目的數據

　　研究阿爾茨海默癥的新方式

　　哈佛大學分子與細胞生物學系的助理研究員瑪麗拉·佩特科娃(Mariela Petkova)博士和博士后研究員格雷戈爾·舒克內希特(Gregor Schuhknecht)博士表示，關于大腦新皮質的研究總令人興奮，因為正是這個區域使哺乳動物的大腦有別于其他脊椎動物。

　　二人此前合著文章指出：“研究人員之所以關注那里，是因為它通常被視作高級認知的中心，在感覺知覺、語言處理、計劃和決策中發揮關鍵作用。”

　　這份三維圖譜的渲染圖精細描繪了超過5億個突觸的結構

　　“值得注意的是，這些看似不同的功能是通過同一套機制實現的。這套架構的修改版本存在于所有哺乳動物的所有皮層區域。”

　　實驗室小鼠已被廣泛用于人類疾病研究。更深入地理解小鼠大腦形態和功能，將有助于科學家以更多新視角和新方法研究阿爾茨海默病、帕金森病、自閉癥和精神分裂癥等涉及神經傳導異常的人類腦部疾病。