超過一半的心衰患者為 射血分數保留型心力衰竭（ HFpEF ），臨床 治療措施極為有限 。 深入探索其發病機制并開發精準干預策略， 是 心血管 疾病 研究領域的迫切需求。 G 蛋白偶聯受體（ GPCR ）調節人體眾多的生理和病理功能， 如 糖脂代謝穩態、炎癥反應等，是目前最主要的藥物靶標。 Apelin 受體（ APLNR ）是 A 類 GPCR 家族成員。 上海科技大學徐菲教授團隊 突破性證實 Apelin 受體是 A 類 GPCR 家族中首個通過二聚體形式介導信號傳導的成員，為心血管疾病靶向藥物研發提供了關鍵結構基礎【1】；同 時，徐菲教授團隊也 系統解析 了 Apelin 受體單體與二聚體的結構特征，首次 揭示 G 蛋白偶聯受體二聚化對配體識別及信號傳導的調控機制【2】。 Apelin 是 A PLNR 的內源性配體，可同時激活 APLNR 下游的 G 蛋白和β -arrestin 信號通路，在心血管系統功能調節中發揮著關鍵作用。內源性配體 apelin 誘導的心臟保護效應主要歸因于 APLNR 的 G 蛋白信號，而β -arrestin 信號的激活反而引起有害的心肌肥厚。 2024 年 3 月，浙江大學張巖教授團隊與北京大學 張巖教授 合作在 Cell 期刊 發表研究，通過冷凍電鏡解析 APLNR 與不同配體的復合物結構，首次設計出絕 對 G 蛋白選擇性的多肽激動劑 WN561 ，并在后續動物實驗中發現 相比于已有活性分子， WN561 對心肌肥厚表現出良好治療效果，并且能夠顯著降低潛在不良反應【3】 。 然而值得注意的是，目前全球范圍內尚未報道具有顯著 G 蛋白偏向性的小分子 APLNR 激動劑。 因此， 開發兼具高 G 蛋白偏向性與優化藥代動力學特性的小分子化合物 ， 有望 為 HFpEF 提供新的治療措施 。

近日，四川大學歐陽亮、李濤、郭應強、顏微、孫秋研究團隊 在PNAS雜志 在線發表 了 題為Multiscale biased chemical space remodeling for developing APLNR agonists with anti-HFpEF efficacy的研究論文。該研究開發了一種偏向性化學空間重塑方法，基于受體分子藥理學機制，以設計靶向APLNR的特異性小分子偏向性激動劑。其中，新型活性分子AP-7在具備絕對Gi蛋白偏向性功能的同時對HFpEF展現出良好治療效果，包括改善心肌舒張功能，降低血壓，減少心肌纖維化等，并顯著降低β-arrestin信號相關不良反應，為靶向APLNR的改善心血管疾病的藥物開發提供了全新策略和理論基礎。

首先， 為設計 APLNR 新型小分子激動劑， 研究團隊創新性提出了多尺度偏向性化學空間重塑策略，結合分子動力學模擬、 Split-and-Mix 片段基化學信息學策略及多參數優化技術。研究團隊基于已知的 APLNR 激動劑 CMF-019 的骨架結構，通過解析其與 APLNR 形成的復合物高精度結構，并結合分子動力學模擬技術，深入剖析了 CMF-019 與 APLNR 的結合模式及其動態相互作用機制。隨后，利用 Split-and-Mix 策略，對 CMF-019 的分子骨架進行了精細拆分，獲得了多個具有潛在藥效團特征的小片段。通過系統地組合這些片段，并借助計算機輔助藥物設計技術，團隊成功構建了一個結構新穎、多樣性豐富的化合物庫，拓展了藥物分子的化學空間。最后，通過高通量篩選和體外活性測試，成功篩選出具有優異 G 蛋白信號通路激活能力和完全 β-arrestin 信號通路抑制能力的 AP-7 與 AP-16 激動劑。這兩種激動劑不僅展現出了對 APLNR 的高效激活能力，更重要的是，它們表現出完全的 G 蛋白信號通路偏向性，即能夠特異性地激活 G 蛋白信號通路，同時完全抑制 β -arrestin 信號通路的激活。

接著 ，研究團隊在離體細胞水平，對 新研發的 APLNR 偏向性激動劑 AP-7 / AP-16 以及現有的平衡激動劑和部分 G 蛋白偏向性激動劑（如 CMF-019 ）進行功能篩選和驗證。實驗數據顯示，在常規培養條件下， Apelin 與 CMF-019 可顯著誘導心肌細胞肥大表型 ，而 AP-7 / AP-16 并不影響其基線狀態 。 進一步，研究團隊通過 巨噬細胞條件培養基（ MCM ）聯合異丙腎上腺素（ ISO ） 模擬在體 HFpEF 模型 ，研究 AP-7 /AP-16 在病理狀態下 的作用。實驗結果顯示， Apelin 與 CMF-019 雖能 改善心肌細胞活性和線粒體功能，降低 心肌損傷標志物水平，但 是會促進 心肌細胞肥大。相比之下， AP-7 /AP-16 不僅 有效改善 心肌 細胞 損傷指標，同時并 不增加 誘發心肌肥大 風險 。 因此， 新型偏向性激動劑 AP-7 /AP-16 在有效 改善 HFpEF 細胞表型的同時， 成功規避了 引發 心肌肥厚 的 不良反應，展現出獨特的保護特性。

進一步， 為了探究 AP-7 /AP-16 對正常飼養小鼠和 HFpEF 小鼠的影響， 研究團隊通過腹腔注射給藥方式，以 20 mg/kg/day 的劑量對小鼠進行為期兩周的處理 。 結果顯示，正常小鼠在接受 Apelin 和 CMF-019 處理后會導致小鼠心肌肥厚，而 AP-7 /AP-16 處理的小鼠無明顯變化。 接著，在 高脂飲食聯合 L-NAME 誘導的 HFpEF 小鼠模型進行驗證， 發現 僅 AP-7 在該模型中表現出多維治療優勢 ， 可降低 HFpEF 小鼠血壓、改善運動耐受能力、肺水腫、心臟舒張功能 、心肌肥大 和心肌纖維化 等 ， 提示 AP-7 可 作為 HFpEF 新型治療藥物的臨床應用潛力。

綜上所述，該項研究 采用多維度化學空間重塑的設計策略，結合結構 - 功能關系、基于 Split-Mix 策略的虛擬庫的構建和虛擬篩選以及定向化學空間修飾，成功設計并合成新型 APLNR 偏向性激動劑 AP-7 。 并通過 體內外實驗證實 AP-7 可顯著改善 HFpEF 病理表型，揭示 APLNR 作為潛在治療靶點的價值，為開發 HFpEF 創新療法提供依據。

https://doi.org/10.1073/pnas.2423432122

制版人：十一

參考文獻

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2. Yue, Y., Liu, L., Wu, L., Xu, C., Na, M., Liu, S., Liu, Y., Li, F., Liu, J., Shi, S., et al. (2025). Structural insights into the regulation of monomeric and dimeric apelin receptor.Nat Commun16 , 310. 10.1038/s41467-024-55555-6.

3. Wang, W.W., Ji, S.Y., Zhang, W., Zhang, J., Cai, C., Hu, R., Zang, S.K., Miao, L., Xu, H., Chen, L.N., et al. (2024). Structure-based design of non-hypertrophic apelin receptor modulator.Cell187 , 1460-1475 e1420. 10.1016/j.cell.2024.02.004.

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