衰老是多種慢性疾病的主要風險因素，而mTORC1信號通路作為營養感知和代謝調控的核心樞紐，在衰老過程中發揮關鍵作用【1】 。然而，mTORC1下游的蛋白質合成和膽固醇合成兩條分支通路在衰老中的相對貢獻尚不明確。同時，盡管RNA甲基化修飾（m6A）及其閱讀蛋白YTHDF家族在多種生物學過程中被廣泛研究【2, 3】，但它們在衰老調控中的作用機制仍不清楚。

202 5 年5月28日， 深圳大學 醫學部 劉寶華 團隊在 Molecular Cell 雜志上發表了 題為 YTHDF1 differentiates the contributing roles of mTORC1 in aging 的文章 。該研究系統揭示了YTHDF1通過調控mTORC1-SREBP2-膽固醇合成通路影響衰老進程的新機制。該研究發現， YTHDF1蛋白在衰老細胞和組織中顯著減少，其敲除 促進細胞衰老和小鼠早衰 。機制上， YTHDF1通過溶酶體膜蛋白LAMP2B錨定TSC2復合體 至溶酶體 ，抑制mTORC1活性——這一功能獨立于其經典的m6A閱讀功能。 YTHDF1缺失導致mTORC1-SREBP2軸過度激活，促進膽固醇合成基因表達，進而加速衰老。 該發現為 m6A 結合蛋白的多功能性提供新證據 ，為 延緩衰老和干預年齡相關疾病提供了新靶點。

研究團隊首先在多種細胞衰老模型以及不同年齡段小鼠的多種組織中發現，YTHDF1蛋白水平隨衰老進程呈現顯著的年齡依賴性下降。敲低YTHDF1可促進細胞衰老相關表型的出現，包括衰老相關β-半乳糖苷酶活性升高以及衰老相關分泌表型（SASP）的激活；而過表達YTHDF1則能顯著延緩細胞衰老進程。為深入 探究YTHDF1在整體衰老中的作用，研究人員構建了Ythdf1全身敲除小鼠模型。這些敲除小鼠表現出多系統的加速衰老特征：1）壽命中位數顯著縮短約17%；2）多個組織中衰老標志物的表達水平明顯升高；3）出現多種器官特異性衰老表型，包括 心功能異常 、骨質疏松以及腸道萎縮（腸道長度縮短20%）等。這些發現充分證實YTHDF1在調控機體衰老過程中發揮著不可替代的作用。

在分子機制層面，研究人員通過免疫共沉淀聯合質譜分析，首次鑒定出YTHDF1能夠與mTORC1/TSC信號通路的關鍵組分（包括mTOR、RPTOR、TSC1/2等）相互作用。隨后的體外結合實驗（GST pull-down）進一步證實YTHDF1與TSC2之間存在直接結合。利用超高分辨率顯微成像 等 技術發現，在氨基酸饑餓條件下，YTHDF1通過特異性識別溶酶體膜蛋白LAMP2B的C端結構域錨定在溶酶體表面，進而招募TSC2復合物，實現對mTORC1活性的時空特異性調控。特別值得注意的是，通過構建m6A閱讀功能缺陷的YTHDF1突變體，研究人員證明這一調控過程完全獨立于YTHDF1經典的RNA甲基化識別功能，揭示了該蛋白在衰老調控中的全新作用模式。

接下來， 通過高通量RNA測序技術對小鼠結腸上皮細胞進行全轉錄組分析， 結果顯示， Ythdf1基因缺失會顯著激活mTORC1-SREBP2信號軸，進而導致膽固醇合成通路相關基因的表達異常上調。 細胞層面， 抑制SREB P 2表達能夠有效逆轉由YTHDF1缺失引發的衰老表型。 最后， 研究人員對Ythdf1敲除小鼠進行了為期12個月的雷帕霉素干預研究。結果顯示 ， 治療組小鼠 組織中膽固醇合成基因表達下調；組織衰老顯著 改善； 心功能部分指標恢復至野生型小鼠水平； 中位壽 命延長至 野生型小鼠壽命 。這充分證明SREBP2介導的膽固醇合成通路激活是YTHDF1缺失導致衰老表型的關鍵效應機制。

該研究揭示了YTHDF1通過溶酶體定位調控mTORC1活性的非經典功能，拓展了對m6A結合蛋白多功能性的認識；闡明了"YTHDF1-mTORC1-SREBP2"這一新的衰老調控軸，為理解衰老的分子機制提供了新視角。

深圳大學醫學部副研究員徐晨忠、博士生 于聰、博士后張杰和張振博士 為論文的共同第一作者。 劉寶華教授 為通訊作者。

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(25)00408-3

劉寶華教授長期致力于衰老機制 及 干預研究，獲 基礎科學中心、 國家重點研發計劃、杰出青年 基金 、重點項目等多項資助。歡迎對衰老研究感興趣的學生及博士后加入。 更多信息請訪問 劉寶華深圳大學官方主頁介紹：

https://med.szu.edu.cn/szdw/jszgml/jcyxy2/content_8721 。

制版人： 十一

參考文獻

1、Liu, G.Y., and Sabatini, D.M. (2020). mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease.Nat Rev Mol Cell Biol.21, 183-203.

2、Wang, X., Lu, Z., Gomez, A., Hon, G.C., Yue, Y., Han, D., Fu, Y., Parisien , M., Dai, Q., Jia, G., et al. (2014). N6-methyladenosine-dependent regulation of messenger RNA stability.Nature. 505, 117-120.

3、. Wang, X., Zhao, B.S., Roundtree, I.A., Lu, Z., Han, D., Ma, H., Weng, X., Chen, K., Shi, H., and He, C. (2015). N( 6)- methyladenosine Modulates Messenger RNA Translation Efficiency.Cell.161, 1388-1399.

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