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果糖作為一種低成本食品添加劑，但流行病學證據表明，在懷孕期間或青春期攝入高果糖與神經發育障礙有關。在哺乳動物正常的神經發育過程中，一個關鍵步驟是小膠質細胞通過吞噬作用清除新生成的神經元。

基于此，2025年6月11日，斯隆-凱特林癌癥研究所Justin S. A. Perry研究團隊在Nature雜志發表了“Early life high fructose impairs microglial phagocytosis and neurodevelopment”揭示了生命早期高果糖攝入損害小膠質細胞吞噬功能和神經發育。

目前尚不清楚生命早期攝入高果糖是否會影響小膠質細胞的吞噬功能，以及這是否會直接影響神經發育。作者發現，由攝入高果糖飲食的母鼠所生的后代，以及出生后暴露于高果糖環境的新生小鼠，在體內表現出小膠質細胞吞噬活性下降。值得注意的是，在新生小鼠的小膠質細胞中敲除高親和力果糖轉運蛋白GLUT5（也稱為SLC2A5）后，小膠質細胞的吞噬功能障礙完全恢復，這表明高果糖通過抑制小膠質細胞的吞噬作用，直接影響了新生期的神經發育。從機制上來看，發現高果糖處理會抑制小鼠和人類小膠質細胞的吞噬能力，而這種影響在缺乏GLUT5的小膠質細胞中得以逆轉。此外還發現高果糖顯著促進了GLUT5依賴的果糖攝取，并將其代謝為果糖-6-磷酸，從而部分通過促使己糖激酶2定位于線粒體，改變了小膠質細胞的代謝狀態，使其進入一種吞噬能力降低的狀態。在新生期暴露于高果糖的小鼠，成年后表現出類似焦慮的行為，而在GLUT5缺失的小鼠中，這一行為效應得到了緩解。作者的研究為流行病學觀察結果提供了機制解釋：生命早期接觸高果糖與青少年焦慮障礙患病率上升之間存在關聯。

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圖一 生命早期高果糖暴露在體內抑制小膠質細胞的吞噬作用

高果糖攝入無論發生在孕期還是青春期，都與神經發育障礙相關，包括情緒和焦慮障礙的發展。為了驗證高果糖暴露是否直接影響小膠質細胞，作者通過灌胃方式向新生小鼠給予果糖。重點關注新生小鼠的前額葉皮層（PFC），因為該區域在早期腦發育中占比較大，其正常發育對小鼠和人類的運動、認知、情感及社交行為至關重要。此外，巴甫洛夫恐懼消退缺陷與情緒和焦慮障礙密切相關，而前額葉皮層是這一神經回路中的關鍵區域。發現與對照組新生小鼠相比，接受高果糖處理的小鼠小膠質細胞數量顯著減少，未被清除的死亡細胞數量增加。為進一步研究這一現象是否也出現在由高果糖喂養母鼠所產的幼崽中，采用了等熱量飲食實驗：一組為不含蔗糖和果糖的對照飲食，另一組為臨床上具有代表性的15%高果糖飲食，更貼近美國人群的平均果糖攝入水平。在出生后第7天分析了幼崽大腦中的前額葉皮層，這是小膠質細胞清除死亡神經元的高峰期。結果顯示，由高果糖飲食母鼠分娩并哺乳的新生小鼠，其小膠質細胞數量顯著少于對照組。形態學分析顯示，這些小膠質細胞的胞體更小、主軸長度更短、胞體更圓，這些都是靜止狀態、吞噬功能低下小膠質細胞的典型特征。相反，作者在分支數或分支節點上未觀察到顯著變化。為進一步驗證這些幼崽是否存在吞噬功能缺陷，檢測了未被清除的死亡細胞核，并使用TUNEL染色評估未被清除的凋亡細胞。同時，還檢測了小膠質細胞中PSD-95蛋白的含量，作為吞噬神經元碎片的指標。結果顯示，由高果糖母鼠所生并哺乳的幼崽表現出TUNEL陽性細胞顯著增加，小膠質細胞中PSD-95陽性物質減少，且每個細胞吞噬量下降，進一步支持高果糖抑制小膠質細胞吞噬功能的結論。無論是孕期還是哺乳期單獨暴露于高果糖，都會導致小膠質細胞吞噬功能受損，但程度較兩者共同暴露輕。而在高葡萄糖飲食母鼠所生的幼崽中，未觀察到類似的小膠質細胞功能改變，表明這種影響是果糖特異性的，而非糖分過多的普遍效應。此外，這種影響主要局限于發育中的皮層，尤其是在前額葉皮層這一關鍵發育窗口期內。綜上所述，生命早期接觸高果糖會導致小膠質細胞在體內吞噬功能受損。

圖二 高果糖直接改變小膠質細胞代謝

果糖代謝是否發生在中樞神經系統中尤其是在成體中，仍然是一個未解的問題，并可能受到多種因素的影響，如檢測方法、測量的代謝物種類以及實驗時間等。鑒于發現高果糖會直接影響小膠質細胞的吞噬功能，作者首先試圖確定是否能在新生大腦中檢測并量化果糖代謝。為此，采用了[2-13C]-果糖碳核磁共振技術，因其能夠在體內快速直接地量化果糖代謝。將[2-13C]-果糖注入出生后第7天、由對照或高果糖飲食母鼠分娩并哺乳的野生型或GLUT5缺失幼鼠腹腔中，在分析前15分鐘進行注射，從而在盡可能減少小腸或肝臟中果糖轉化干擾的情況下，準確測量中樞神經系統中的果糖代謝。在所有條件下均檢測到大腦中存在大量標記的果糖。與對照組相比，由高果糖飲食母鼠所生并哺乳的野生型幼鼠大腦中[2-13C]-果糖的分解顯著增加，表現為乳酸水平升高。這種果糖分解的增強與僅在這些野生型幼鼠中觀察到的總乳酸池增加相一致。值得注意的是，這一現象在缺乏GLUT5的幼鼠中完全逆轉，表明新生小鼠大腦中的果糖分解是依賴GLUT5的。為進一步驗證小膠質細胞是否特異性地攝取并代謝果糖，以及高果糖暴露如何影響其代謝狀態，作者采用了兩種相互印證的方法。首先使用了一種新型的GLUT5特異性探針（ManCou）評估腦內不同細胞類型的GLUT5活性。結果表明，只有表達GLUT5的小膠質細胞被標記，而其他CD45陽性或陰性細胞未被標記，且在缺乏GLUT5的小膠質細胞中標記顯著減少。其次，在含低或高果糖培養基中培養野生型和GLUT5缺失的原代小膠質細胞，并加入標記果糖進行追蹤實驗。結果顯示，野生型小膠質細胞無論在低還是高果糖條件下都能攝取并代謝果糖，表現為標記的乳酸和谷氨酸生成。而在高果糖預處理的小膠質細胞中，果糖攝入和代謝進一步增強，特別是在果糖6-磷酸等中間產物中表現明顯。盡管數據表明GLUT5介導的果糖轉運對于高果糖對小膠質細胞吞噬功能的損害至關重要，但也不能排除GLUT5缺失帶來的恢復效應可能與代謝變化無關。然而，發現在高果糖處理的GLUT5缺失小膠質細胞中，果糖代謝水平恢復至接近低果糖條件下的水平，同時六激酶介導的果糖分解趨勢也幾乎完全逆轉。最近的研究表明，敲除或抑制己糖激酶2（HK2）可增強小膠質細胞的吞噬功能，而增強HK2活性則會削弱吞噬能力，部分原因是ATP生成減少。另一項研究發現，敲除TSPO會導致HK2在線粒體中的定位和結合增加，同樣降低了ATP生成和吞噬活性。值得注意的是，在高果糖處理的小膠質細胞中觀察到果糖來源的NAD+增加、三羧酸循環中間產物富集增加，以及總ATP水平下降。而這些變化在GLUT5缺失的小膠質細胞中顯著逆轉。最后，基于發現和已有研究提示HK2的線粒體定位和活性可抑制小膠質細胞吞噬功能，測試了HK2是否介導了高果糖對吞噬功能的抑制作用。結果表明，使用HK2特異性抑制劑3-BP可以顯著增強僅含葡萄糖條件下的小膠質細胞吞噬功能，并恢復高果糖條件下的吞噬能力。此外發現高果糖處理顯著增加了HK2在線粒體中的定位，而這一現象在缺乏GLUT5的小膠質細胞中被逆轉。綜上所述，高果糖通過GLUT5介導的轉運及其代謝，改變了小膠質細胞的代謝狀態，使其進入一種非吞噬性的代謝模式，這一過程部分是由于HK2在線粒體中的定位和活性增強所致。

圖三 生命早期高果糖暴露損害青少年期的學習與認知能力

鑒于出生后第一周小膠質細胞吞噬作用的重要性，作者進一步探究生命早期過量果糖暴露是否會直接導致認知缺陷，并明確這些損傷是否依賴于GLUT5。為此，將野生型和GLUT5缺失的小鼠由喂食對照飲食（CD）或高果糖飲食（HF）的母鼠撫養至斷奶，隨后對它們進行三項關鍵的行為評估：新物體識別（NOR）、改良巴恩斯迷宮測試和恐懼消退實驗。這些行為測試曾被證實會受到小膠質細胞吞噬功能紊亂的影響。首先進行了新物體識別實驗，用于廣泛評估動物的認知和識別記憶，其原理是基于小鼠通常偏好探索新物體而非熟悉物體。發現由高果糖飲食母鼠分娩并哺乳的青少年期小鼠對新物體沒有表現出明顯偏好（約50%的探索時間），而對照組小鼠則顯著傾向于探索新物體（約75%）。在GLUT5缺失的小鼠中，這種由高果糖引起的偏好喪失完全恢復。其次，作者進行了改良巴恩斯迷宮測試，專門評估空間記憶和工作記憶。與新物體識別實驗的結果不同，由高果糖飲食母鼠所生的小鼠在各項指標上均未表現出顯著差異，包括找到逃生孔的時間、進入逃生孔的時間、首次錯誤檢查的孔數以及進入正確孔前錯誤檢查的次數。相反，在某些指標上，這些小鼠表現出輕微改善的表現，而在GLUT5缺失的小鼠中這一改善又被逆轉。這種NOR與Barnes迷宮結果之間的不一致表明，高果糖飲食主要影響的是認知功能（由NOR反映），而不是記憶功能（由兩項測試共同反映）。最后進行了恐懼消退實驗，這是一種評估聯想學習的任務，既測試通過經典條件反射獲得恐懼的能力，也測試之后恐懼的消退過程。這項測試尤為重要，因為在環境威脅消失后仍存在恐懼消退障礙，已被認為與包括創傷后應激障礙在內的多種焦慮障礙相關。與在記憶測試中觀察到的結果一致，無論母鼠飲食如何，各組小鼠在恐懼習得方面表現相當。然而，由高果糖飲食母鼠所生的小鼠在恐懼消退方面顯著受損，而這一缺陷在GLUT5缺失的小鼠中完全恢復。綜上所述，生命早期的果糖暴露會導致青少年期小鼠出現認知缺陷和類似焦慮的行為，而這些異?？梢酝ㄟ^全身性敲除GLUT5來逆轉。

總結

最后，作者的研究結果對孕期健康和青少年發育可能具有深遠的意義。在人類中，小膠質細胞的吞噬作用和神經發育持續到生命第二個十年仍持續進行，這可能擴大了高果糖攝入對其產生不良影響的時間窗口。高果糖攝入本身不太可能直接導致情緒或焦慮障礙的發生。然而，它有可能作為第一個“打擊”，需要后續的外界創傷事件才會觸發疾病的發展。作者在本研究中發現，果糖作為西方飲食中的一種常見成分—能夠直接影響小膠質細胞的吞噬功能和神經發育。考慮到近年來情緒障礙和焦慮障礙發病率上升，特別是在新冠疫情之后，果糖在人類青少年發育中的作用仍然是一個重要的公共衛生問題，值得進一步關注和研究。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09098-5