E3連接酶和RNA結合蛋白介導的促炎細胞因子失調導致自身免疫性和炎癥性疾病。然而，RNA結合E3連接酶是否能調節特定的促炎細胞因子表達仍不清楚。

2025年6月16日，中國醫學科學院曹雪濤團隊在Nature Immunology（IF=27.8）在線發表題為“The RNA-binding E3 ligase MKRN2 selectively disruptsIl6translation to restrain inflammation”的研究論文，該研究發現RNA結合E3連接酶MKRN2選擇性抑制脂多糖激活的巨噬細胞中白細胞介素-6 (IL-6)的表達。

LysM-Cre+Mkrn2fl/fl小鼠在脂多糖治療后顯示血清中IL-6的量增加，并顯示實驗性結腸炎的嚴重性增加，這與IL-6的增加有關。在潰瘍性結腸炎和類風濕性關節炎患者的臨床樣本中，MKRN2的表達與IL-6的表達呈負相關。從機制上講，在與Il6信使RNA結合后，MKRN2將K29多泛素鏈連接到PAIP1的Lys 179殘基，PAIP1是一種翻譯起始輔激活因子，它阻斷PAIP1-eIF4A相互作用，從而抑制Il6mRNA的翻譯效率。該發現通過干擾特定促炎細胞因子的翻譯，為炎癥性自身免疫性疾病提供了機制性見解和潛在的治療策略。

促炎細胞因子是炎癥性疾病的關鍵介質，在幾個水平上受到嚴格調節，包括轉錄和轉錄后調節，以避免不必要的炎癥并維持體內平衡。促炎細胞因子的轉錄調節在很大程度上受到先天免疫信號通路和轉錄因子協同激活的調節，其中翻譯后和表觀遺傳修飾起著關鍵作用。此外，RNA結合蛋白(RBP)通過RNA剪接、修飾、核輸出、翻譯和衰退在先天免疫反應和炎癥的轉錄后調節中發揮關鍵作用。然而，多功能RBPs介導特定促炎細胞因子翻譯調節的機制需要進一步研究，以獲得免疫系統穩態和功能障礙的完整圖像。

蛋白質的泛素修飾在體內平衡調節和免疫反應(包括炎癥性疾病)中起著關鍵作用。據報道，幾種E3連接酶通過直接結合和修飾其底物，在調節先天免疫反應和炎癥中起關鍵作用。然而，對包含RNA結合基序(E3-RBPs)的E3連接酶的研究，以及它們是否可以通過直接結合其信使RNA來調節特異性促炎細胞因子的產生，仍處于起步階段。E3-RBP Roquin-1通過其RNA結合結構域與TnfmRNAs結合，以泛素連接酶活性非依賴性方式促進降解并抑制炎癥反應。MEX3C通過介導RIG-I的K63多泛素化增強先天抗病毒反應，但這不需要RNA結合。因此，E3-RBPs是否能結合特定的mRNA并在mRNA/蛋白復合體中發揮E3活性來調節炎癥反應仍需要進一步闡明。

MKRN2在體內平衡和炎癥消退中調節IL-6翻譯的作用模型（圖源自Nature Immunology）

mRNA翻譯的起始是蛋白質合成的主要限速步驟。在這個過程中，mRNA環化形成的閉環結構對于翻譯起始復合物的形成和多輪翻譯的維持是必不可少的。mRNA的閉環形成由加帽的5’末端和多聚腺苷酸化的3’末端之間的相互作用支持，并由eIF4F復合物和聚腺苷酸結合蛋白PABPC1介導。在哺乳動物系統中，PABP相互作用蛋白PAIP1通過與eIF4A和eIF3的相互作用穩定PABPC1–eIF4G的相互作用。然而，mRNA環化介導的翻譯起始和維持在調節促炎細胞因子產生和炎癥中的潛在重要性以及E3-RBP是否在選擇性mRNA翻譯中起關鍵作用尚不清楚。

在這里，研究人員使用脂多糖(LPS)刺激的巨噬細胞的微陣列分析和短干擾RNA (siRNA)為基礎的功能篩選來鑒定可以抑制炎癥反應的E3-RBP。研究發現，E3-RBP MKRN2通過其E3連接酶和RNA結合活性之間的合作，選擇性抑制促炎細胞因子Il6的翻譯，從而抑制和消除炎癥。該發現揭示了一種抑制促炎細胞因子產生的新機制，這種機制可以作為炎癥性自身免疫性疾病治療干預的靶點。

參考信息：

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02183-x#Sec36