猴痘病毒（MPXV）在免疫功能低下的個體中引起嚴重疾病。MPXV如何避開宿主防御仍然是個謎。

2025年6月11日，中國科學院武漢病毒學研究所王延軼，武漢大學舒紅兵及李姝共同通訊在PLoS Pathogens在線發表題為“The conserved poxvirus membrane entry-fusion apparatus component OPG147 targets MITA/STING for immune evasion”的研究論文，該研究進行了表達篩選，并鑒定出MPXV OPG147（一種膜融合機制蛋白）是cGAS-MITA/STING介導的先天免疫的抑制劑。來自其他痘病毒（包括原型痘苗病毒（VACV））的OPG147顯示出類似的功能。OPG147與MITA/STING和STIM1相關，STIM1是一種鈣傳感器，可將MITA/STING保留在內質網中。

OPG147不阻斷cGAMP與MITA的結合，但抑制其ISG酰化、二聚化/寡聚化和運輸，從而抑制其活化。VACVOPG147 F55/T116/T117突變為丙氨酸（VACVOPG147/3A）對其感染和復制沒有影響，但與野生型VACV相比，在細胞和小鼠中誘導更高的先天免疫應答。在小鼠中，VACVOPG147/3A感染也導致病毒載量降低和疾病嚴重程度降低。總之，該研究結果表明，OPG147有助于免疫逃避，是痘病毒的毒力因子。

猴痘病毒（MPXV）是一種引起猴痘的DNA病毒，猴痘是一種人畜共患疾病，其特征是免疫功能低下的個體出現發熱、頭痛、淋巴結腫大、肌肉疼痛、皮疹甚至死亡。最近麻疹在多個國家的傳播促使世界衛生組織在過去三年中兩次宣布其為國際關注的突發公共衛生事件（PHEICs）。盡管MPXV是繼天花病毒（VARV）之后致病性第二高的痘病毒，但MPXV如何逃避宿主防御并引起嚴重疾病尚不清楚。

MPXV屬于痘病毒科的正痘病毒屬，它還包括幾種其他病原體，如原型痘苗病毒（VACV）和致命的VARV。MPXV與VACV具有96.3%的核苷酸序列同源性，VACV是歷史上用作天花疫苗的典型痘病毒，是研究病毒-宿主相互作用的良好模型。正痘病毒編碼大約200種病毒蛋白，其中許多參與病毒與宿主的相互作用。

痘病毒進化出多種策略來逃避宿主的免疫防御，這有助于其成功建立感染和致病機制。例如，MPXV M2蛋白通過干擾CD28和CTLA4與它們各自的人B7.1/2配體的結合來破壞T細胞的激活和增殖。痘病毒毒素（也被稱為OPG188）已被鑒定為2'3'-cGAMP特異性核酸酶家族，其切割2'3'-cGAMP以拮抗關鍵的cGAS-MITA/STING先天免疫途徑。VACV 018蛋白通過阻斷STAT1與IFN-γ受體1 (IFNGR1)[4]的關聯來抑制IFN-γ誘導的信號傳導。VACV B8和B18蛋白作為可溶性IFN受體，分別阻斷I型和II型IFN觸發的抗病毒活性。

文章模式圖（圖源自PLoS Pathogens）

cGAS-MITA/STING通路是針對DNA病毒（包括痘病毒）的先天免疫的中軸。在與病毒DNA結合后，cGAS以ATP和GTP為底物催化生成cGAMP。cGAMP與銜接蛋白MITA（也稱為STING和ERIS）結合，并在靜息細胞中通過鈣傳感器基質相互作用分子1 （STIM1）生理上保留在內質網（ER）。cGAMP與MITA結合導致其構象改變、二聚化和干擾素刺激基因15 （ISG15）偶聯（ISG酰化）。

MITA的ISG酰化抑制K48連接的多泛素化和降解，同時促進其寡聚化，并隨后通過高爾基體從內質網轉運到核周間斷結構。研究表明，iRhom2向MITA復合體募集轉座子相關蛋白TRAPβ在MITA的運輸過程中起著關鍵作用。在MITA運輸過程中，激酶TBK1和轉錄因子IRF3被招募到MITA復合體中，TBK1首先使MITA和IRF3磷酸化，導致下游抗病毒基因的誘導。

為了系統地揭示MPXV如何規避cGAS-MITA途徑的機制，研究人員篩選了196個MPXV編碼的蛋白，以了解它們調節cGAS介導的信號傳導的能力。這些努力確定了MPXV OPG147，它是痘病毒膜融合裝置的關鍵組成部分，對于病毒進入細胞和病毒誘導的細胞-細胞融合至關重要。該研究發現MPXV OPG147是cGAS-MITA先天免疫信號通路的保守抑制劑。OPG147抑制ISG15修飾和MITA的寡聚化，同時增加MITA與STIM1的關聯，導致MITA運輸和激活受到抑制，先天抗病毒反應受損。OPG147突變的VACV誘導IFN-β水平升高，在小鼠中表現出復制減少和發病減弱。總之，該研究揭示了痘病毒拮抗MITA/STING以逃避先天免疫的保守機制。

參考消息：

https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1013198