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疼痛綜合征不僅包括身體和感覺癥狀，還涉及情緒和認知方面的變化，例如功能障礙、負面情緒、壓力感和疲勞。在嚙齒類動物中，通過向后足注射完全弗氏佐劑（CFA）誘導(dǎo)的長期炎癥性疼痛，會導(dǎo)致快感缺失和自然行為的紊亂，這與未加控制的應(yīng)激反應(yīng)類似。

基于此，2025年6月22日，美國麥克萊恩醫(yī)院William A. Carlezon Jr.研究團隊在Neuropsychopharmacology雜志發(fā)表研究論文“Inflammatory pain in mice induces light cycle-dependent effects on sleep architecture”，揭示了小鼠的炎癥性疼痛會引發(fā)依賴于光照周期的睡眠結(jié)構(gòu)改變。

作者研究了這些相似性是否也體現(xiàn)在睡眠和節(jié)律的變化上，正如慢性社交挫敗應(yīng)激所引起的那樣并利用活動記錄儀和無線腦電圖（EEG）對小鼠進行了觀察。實驗比較了在光照周期或黑暗周期開始時接受注射的小鼠組別之間的差異。作者發(fā)現(xiàn)，CFA誘導(dǎo)的炎癥性疼痛改變了兩性小鼠的睡眠結(jié)構(gòu)；最顯著的表現(xiàn)是，在小鼠通常更清醒的黑暗期，其總睡眠時間增加，同時睡眠片段變長，覺醒片段變短。而在光照期，睡眠片段縮短，表現(xiàn)為睡眠更加碎片化。同樣地，CFA誘導(dǎo)的快速眼動睡眠（REM）和慢波睡眠（SWS）的時間和次數(shù)增加主要發(fā)生在黑暗期。黑暗期的這些影響在注射時間分別為黑暗開始時或提前12小時的小鼠中都表現(xiàn)出高度一致性，而光照期的影響則更依賴于注射后的時間長短。此外，注射還導(dǎo)致了晝夜節(jié)律性的非特異性改變。作者的研究結(jié)果表明，炎癥性疼痛顯著增加了正常活躍階段的睡眠并影響了一整天中睡眠與覺醒之間的轉(zhuǎn)換。

圖一 CFA誘導(dǎo)持續(xù)性腫脹和機械性痛覺過敏

作者首先驗證了在同一小鼠中，左側(cè)后足注射生理鹽水、右側(cè)后足注射CFA可以產(chǎn)生急性且持續(xù)的CFA特異性炎癥反應(yīng)。作者在基線水平、左側(cè)后足注射生理鹽水后24小時、右側(cè)后足注射CFA后24小時以及注射后每周測量后足厚度和機械性痛覺過敏（異常痛）。結(jié)果顯示，在基線狀態(tài)或生理鹽水注射后，左右后足之間無明顯差異；而CFA注射后則引發(fā)了明顯的足部腫脹，并持續(xù)三周。同樣地，CFA也顯著降低了引起后足撤回反應(yīng)所需的機械刺激力，這一效應(yīng)同樣持續(xù)了三周。這些結(jié)果表明CFA誘導(dǎo)的炎癥性疼痛具有快速起效且持續(xù)時間長的特點。同時，這也表明在后續(xù)進行的活動記錄和生理信號采集涵蓋了炎癥發(fā)生及其伴隨的機械敏感性增強的整個階段。

圖二 CFA誘導(dǎo)的炎性疼痛不會改變晝夜節(jié)律

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作者接著評估了CFA注射是否通過運動活動影響晝夜節(jié)律。運動活動使用被動紅外傳感器無線節(jié)點進行記錄，包括注射前7天的基礎(chǔ)期、生理鹽水注射后7天以及CFA注射后7天。與基礎(chǔ)期相比，生理鹽水和CFA都降低了百分比方差，這一指標是每日節(jié)律穩(wěn)定性的間接衡量，表明每天的活動模式重復(fù)性降低、更加不穩(wěn)定。生理鹽水和CFA均未改變相對振幅，即最活躍10小時與最不活躍5小時的比值，更高的比值意味著更穩(wěn)定的24小時休息-活動（晝夜）節(jié)律。CFA降低了日間變異性，這是衡量24小時節(jié)律碎片化的一個指標，說明活動在高低水平之間轉(zhuǎn)換的頻率減少。作者的發(fā)現(xiàn)表明，CFA可能導(dǎo)致了更長的休息和活動時間段，這可能是由于活躍期中短暫的睡眠或睡眠片段化所致。對于部分小鼠而言，生理鹽水和CFA都顯著縮短了晝夜周期即運動活動兩個峰值或谷值之間的時間差，使其偏離原本接近24小時的基礎(chǔ)狀態(tài)，提示注射本身可能具有非特異性影響。總體來看，這些結(jié)果表明CFA對晝夜節(jié)律并沒有產(chǎn)生明顯或一致的影響。隨后作者在恒定黑暗條件下重復(fù)了實驗，以確定CFA對晝夜節(jié)律的影響是否可能被12小時光照/12小時黑暗周期所掩蓋。在“暗-暗”實驗中，小鼠在正常光暗條件下記錄6天基礎(chǔ)活動，隨后在生理鹽水注射前24小時轉(zhuǎn)入恒定黑暗環(huán)境中。結(jié)果顯示，生理鹽水和CFA在百分比方差、日間變異性或FFT振幅方面均未產(chǎn)生顯著影響。兩者都提高了相對振幅并顯著縮短了晝夜周期。綜合來看，無論光照條件如何，在持續(xù)兩周的炎性疼痛過程中，CFA并未對晝夜節(jié)律產(chǎn)生顯著的改變。

圖三 CFA誘導(dǎo)的炎性疼痛促進了增加但片段化的REM和SWS

為了更全面地評估CFA對睡眠的影響，作者使用無線遙測發(fā)射器研究了增加的睡眠是否可歸因于REM、SWS或兩者。在基線期7天、異氟醚暴露后7天、生理鹽水注射后7天以及CFA注射后21天記錄EEG和EMG數(shù)據(jù)。實驗中分別在光照周期開始時和黑暗周期開始時進行注射，以便評估測試在小鼠通常更活躍或較少活躍時期的影響。由于需要短暫使用異氟醚麻醉來進行后爪注射以避免損傷導(dǎo)線，比較中也包括單獨使用異氟醚的條件。初步分析集中在光照周期開始時注射CFA后的24小時內(nèi)。性別合并分析顯示CFA減少了活躍覺醒時間。進一步按性別分析發(fā)現(xiàn)，CFA對雌性小鼠的活躍覺醒時間有顯著影響，但活躍覺醒持續(xù)時間未受影響。CFA顯著降低了運動活動性。在黑暗階段，CFA的影響更為明顯，性別合并分析顯示活躍覺醒時間顯著減少，而按性別分別分析發(fā)現(xiàn)該效應(yīng)僅出現(xiàn)在雄性小鼠中。同樣，活躍覺醒持續(xù)時間也主要在雄性小鼠中減少。運動活動性在性別合并分析中降低，但進一步分析表明該效應(yīng)在雌性小鼠中明顯。接下來作者評估覺醒時間的減少是否由REM和/或SWS的變化所致。在光照階段，CFA對REM持續(xù)時間和持續(xù)時間均無顯著影響。盡管將性別合并分析時CFA似乎改變了SWS持續(xù)時間，但事后分析未顯示顯著差異。進一步按性別分析發(fā)現(xiàn)，CFA僅在雌性小鼠中顯著增加SWS持續(xù)時間，而SWS持續(xù)時間未受影響。總體而言，在注射后的前12小時光照階段，與生理鹽水相比，CFA增加了REM持續(xù)時間、SWS持續(xù)時間和覺醒持續(xù)時間。在黑暗階段，CFA增加了REM持續(xù)時間和持續(xù)時間且后者在雄性小鼠中最明顯。CFA還明顯增加了SWS的持續(xù)時間和持續(xù)時間。因此，當注射后12小時進入黑暗階段時，CFA促進了REM和SWS睡眠，同時抑制覺醒。EEG和EMG記錄顯示CFA注射主要影響注射后前三天的睡眠。覺醒時間、覺醒持續(xù)時間和REM持續(xù)時間在這三周內(nèi)發(fā)生顯著變化。總體來看，在光照周期開始時注射的結(jié)果表明，CFA抑制活躍覺醒，并在動物通常更活躍的黑暗階段促進REM和慢波睡眠。

總結(jié)

總之，作者發(fā)現(xiàn)炎癥性疼痛顯著增加了通常活躍階段的睡眠以及全天睡眠與覺醒之間的轉(zhuǎn)換。這項研究不僅揭示了炎癥性疼痛對睡眠結(jié)構(gòu)的復(fù)雜影響，還強調(diào)了晝夜節(jié)律在其中的關(guān)鍵作用，為疼痛與睡眠相互作用的研究提供了重要的動物模型和機制線索，同時也為未來的臨床轉(zhuǎn)化和治療策略優(yōu)化奠定了基礎(chǔ)。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02152-w