衰老是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程，其特征是細(xì)胞和組織功能的逐漸衰退。在骨骼肌中，衰老表現(xiàn)為肌肉質(zhì)量、力量和再生能力下降，導(dǎo)致老年人的活動能力和生活質(zhì)量受損。

肌肉干細(xì)胞(MuSCs)，在肌肉修復(fù)和維護(hù)中起著至關(guān)重要的作用。然而，隨著年齡的增長，肌肉干細(xì)胞功能逐漸衰退，導(dǎo)致肌肉的功能明顯下降，最終導(dǎo)致衰老肌肉的再生能力下降。

系統(tǒng)性慢性低度炎癥會導(dǎo)致機(jī)體促炎細(xì)胞因子和趨化因子升高，并導(dǎo)致干細(xì)胞衰老。然而，這其中的具體機(jī)制目前尚不清楚。

2025年6月30日，來自美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的研究團(tuán)隊(duì)在Nature Aging雜志發(fā)表題為“Epigenetic erosion of H4K20me1 induced by inflammation drives aged stem cell ferroptosis”的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)年齡相關(guān)的炎癥會降低了肌肉中H4K20的甲基化、破壞了它們的穩(wěn)態(tài)并誘導(dǎo)鐵死亡。

研究人員首先探究了年輕和年老小鼠血液的細(xì)胞和分子變化，發(fā)現(xiàn)老年小鼠的血漿中循環(huán)細(xì)胞因子(TNF、IL-1α、IL-1β、IL-4、IL-6、CCL2、CCL7、CCL11和CCL12)和髓系細(xì)胞水平升高，淋巴細(xì)胞減少，并且衰老肌肉轉(zhuǎn)錄組分析也提示處于促炎環(huán)境。這些數(shù)據(jù)表明全身炎癥與骨骼肌衰老密切相關(guān)。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，年齡相關(guān)的全身炎癥會導(dǎo)致肌肉中Kmt5a表達(dá)下降，導(dǎo)致H4K20me1的丟失。這種表觀遺傳變化破壞了平衡，使肌肉出現(xiàn)鐵死亡。具體而言，衰老的肌肉表現(xiàn)出鐵死亡的標(biāo)記物增加，包括脂質(zhì)過氧化和鐵積累，以及關(guān)鍵的抗鐵死亡基因，如Gpx4的表達(dá)減少。

隨后，研究人員測試了老年血漿中的全身炎癥因子是否能加劇肌肉細(xì)胞衰老，將老年血漿輸入年輕小鼠體內(nèi)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一段時間后，年輕小鼠的肌肉干細(xì)胞數(shù)量減少，并出現(xiàn)鐵死亡的特征。

最后，研究人員探究了長期抑制炎癥是否能夠恢復(fù)肌肉干細(xì)胞中Kmt5a中的水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗炎藥物治療的老年小鼠表現(xiàn)出明顯減少炎癥水平。此外，抗炎治療恢復(fù)老年小鼠肌肉干細(xì)胞中Kmt5a的表達(dá)水平，使其趨向于年輕小鼠水平。值得一提的是，抗炎治療也使得老年小鼠的肌肉干細(xì)胞的數(shù)量在穩(wěn)態(tài)得到顯著改善，鐵死亡水平也顯著降低。

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)將慢性炎癥與肌肉干細(xì)胞衰老和鐵死亡聯(lián)系起來，為對抗年齡相關(guān)性肌肉退化提供了潛在的治療策略。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00902-5