新智元報道

　　編輯：KingHZ

　　【新智元導讀】10元一塊實驗板、2周時間、零樣本命中率16%，這不是科幻，而是AI創造的生物技術奇跡！AI制藥的拐點，或許已經到來——如果還在用老方法，那你可能已經被這場「淘汰賽」邊緣化了……

　　AI將如何重塑生物技術的未來？

　　「要推動某一類藥物研發，往往要多名科學家合作，還要花上好幾年。」

　　「但如果能借助機器學習，直接跳到潛在的解決方案，這將極大地拉高全行業上限。」

　　在采訪中，Joshua Meier話鋒一轉，拋出一個尖銳問題：

　　如今，沒有誰能脫離AI去競爭。那么問題來了——

　　如果你所在的生物科技公司無法接入AI，會變成什么樣子？

　　在AI主導的時代，這不僅是一個技術挑戰，更是一場關系到生死存亡的行業級淘汰賽。

　　他并非杞人憂天，無穴來風。他是Chai Discovery的聯創。這家公司剛剛用AI模型Chai-2，把抗體發現的效果提升了100倍！

　　這是分子設計領域的重大突破。

　　持續關注AI進展的Andrew Curran認為：諾獎得主Hassabis預言即將成真！

　　Chai-2的重磅發布，意味著：在今年年底，AI設計藥物有望進入臨床試驗。

　　分子設計：更快、更準、更智能

　　抗體最早可追溯至5億多年前，是一種極其精密的分子識別工具。

　　在生物物理與免疫學屬性上，抗體也極具優勢:

　　在2000年，抗體藥物只占新藥的一小部分；

　　到2022年，它已占美歐新藥批準的一半以上，成為真正的「黃金分子」。

　　論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41587-022-01582-x

　　抗體（Antibody，Ab）又稱免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig），是一種大型Y形蛋白質，主要由漿細胞分泌，被免疫系統用來鑒別與中和外來物質如細菌、病毒等病原體

　　過去，抗體發現依賴動物免疫、高通量篩選等方式——周期長、成本高，遇到新靶點時成功率極低。

　　近年來，分子結構預測與蛋白設計快速進展，雖能提升效率，但由于命中率過低，仍需要依賴大量實驗篩選。

　　而Chai-2只需一塊不到10元的24孔板，命中率高達16%，是過去方法的100倍以上。

　　以往文獻中「de novo」（從頭設計）抗體設計成功率常低于0.1%。

　　不僅如此，在迷你蛋白設計任務中，Chai-2同樣表現出色，實驗驗證成功率高達68%，多次生成皮摩爾級（picomolar）結合物，具備極強的實用性。

　　在從頭設計抗體生成，Chai-2首次實現了「雙位數命中率」的歷史性成績！

　　每個靶點只測試20個設計，Chai-2就能穩穩命中！

　　無論靶點多復雜，都能找到有效結合物。

　　這意味著：只需一塊24孔板，你就能完成一次精準、高效的抗體發現實驗。

　　之前要花500萬刀，現在只要2周就能完成

　　曾經要花500萬美元、好幾個月的研發，現在只需2周時間，AI就能搞定！

　　無需任何迭代優化或高通量實驗室篩選，只要2周時間，研究人員就能生成分子，并在實驗室中進行合成和表征。

　　研究人員運用Chai-2針對52個不同靶點，各設計了不多于20個抗體或納米抗體，從AI設計到濕實驗驗證的全流程可在兩周內完成。

　　Chai-2針對52種抗原的測試結果。藍色標注的方框代表在≤20個測試設計中至少獲得一個有效結合劑的靶點，占全部測試靶點的50%

　　更關鍵的是：在蛋白質數據庫（Protein Data Bank）中，這些靶點均無現成抗體結合物，是真正的「零先驗」。

　　即便如此，在50%的靶點中，Chai-2僅一輪實驗就找到成功結合物，且往往具備高親和力與良好的藥物性質。

　　Chai-2成功的核心在于多模態生成架構，集成了全原子結構預測和生成模型。

　　Chai-2的成功不僅在于命中率，更在于強大的泛化能力。

　　它標志著一個新時代的到來——分子設計正從「概率碰撞」邁向「原子級精準工程」。

　　更快、更準、更智能的分子設計時代，已經開啟。

　　現在還能搶先體驗Chai-2。

　　少年神童歸來

　　依舊偏愛AI+Bio

　　Joshua Meier在多家知名機構從事過工作，是少有的橫跨計算機和化學的人才。

　　他踏入生物科技創業的旅程，始于高中時期——年僅16歲，在高中實驗室里運營起一家真正的生物制藥初創公司。

　　這段非凡經歷甚至登上了《科學美國人》（Scientific American）的報道，引發廣泛關注。

　　在高中階段，他就已展現出卓越的科研與競賽能力，榮獲多項全國頂尖獎項：

　　英特爾科學天才獎（Intel Science Talent Search）全美第4名

　　西門子科學競賽（Siemens Competition）全美第3名

　　美國計算機奧林匹克競賽（USA Computing Olympiad）金獎選手（最高級別）

　　少年時期便在科研、創業與編程三界齊頭并進，奠定了他日后科技探索之路的非凡起點。

　　他擁有哈佛大學計算機科學和化學本科雙學位、計算機碩士學位。

　　2015年-2018年，在知名的華人科學家張鋒（Feng Zhang）實驗室，他主導開發了一套基于機器學習的可視化平臺，用于設計CRISPR篩查實驗。之前，他在谷歌等機構從事過軟件開發或研究工作。

　　張鋒（Feng Zhang）是全球最具影響力的分子生物學家之一，構建了基于CRISPR的大規模篩查技術

　　2018年，他加入OpenAI做過研究員（Research Fellow），開發了大規模生成式模型。

　　之后，在Facebook AI，他負責蛋白質建模平臺，同時也是「生成式生物學」（generative biology）研究團隊的創始成員之一，致力于用生成模型重新定義分子設計方式。

　　在這一領域，他主導發表了多篇高被引論文，在蛋白質設計中，系統性驗證了無監督學習的潛力。

　　2021年，他加入Absci，探索AI用于藥物創新的研究。

　　2024年，他和Jack Dent聯合創立了Chai Discovery，專注于預測和重編程生化分子間的相互作用。

　　他們的團隊成員來自OpenAI、Meta FAIR、Stripe和Google X等開創性研究和應用AI公司。

　　Chai Discovery的使命是將生物學從科學轉變為工程

　　目前，OpenAl、Thrive Capital和Dimension等頂級機構都已投資下注。

　　多模態生成

　　不止成功率

　　在全原子生成建模方面，Chai-2實現了多項關鍵突破。

　　以其蛋白折疊模塊為例：在預測抗體-抗原復合物結構時，Chai-2達到實驗級精度的頻率是前一代Chai-1模型的兩倍（見圖S1與圖S2）。

　　針對僅由少量殘基定義的結合位點（見圖1a），Chai-2能夠以「零樣本」（zero-shot）方式直接生成候選結合物，無需任何已知起始抗體或先驗模板。

　　此外，Chai-2支持多種設計形式，包括：scFv抗體片段、VHH單域抗體、迷你蛋白結合物（minibinders）等。

　　而且可在同一提示中，輸入多個靶點，生成具備定制化交叉反應性與選擇性的蛋白質序列。

　　不同任務，不同靶點，Chai-2一套模型全搞定。

　　無需調參、無須模板——它直接生成適配不同結構的抗體或迷你蛋白。

　　真正實現：泛化強、可擴展、一次建模，多點開花。

　　下圖1(a)展示了Chai-2的流程5大步驟：

　　輸入靶點結構和表位殘基列表

　　模型生成會生成序列和全原子結構。

　　體外排名和選擇模型會被用來優先篩選出最有潛力的設計。

　　小規模的板式測定頂部設計，直接進入快速實驗表征階段。

　　測量親和力，評估藥物性能。

　　圖1：Chai-2模型工作流和效果對比

　　圖1(b)和圖1(c)詳細展示了不同設計模式下的成功率：

　　圖1b顯示了在各種設計模式（包括迷你蛋白質、單鏈抗體scFv和VHH抗體）中，每個靶點至少產生一個實驗驗證結合設計的靶點百分比。

　　圖1c則展示了每種模式下，總設計中表現出結合能力的設計百分比。

　　在迷你蛋白結合體（minibinder）設計任務中，Chai-2展現出目前最好的實驗性能。

　　圖2：minibinder設計任務中，Chai-2的表現

　　（a）展示了不同模型設計迷你蛋白的實驗命中率對比。淺藍色、深藍色、灰色區域分別表示早期原型模型Chai-1d、最終版Chai-2、文獻中報告的對照數據。

　　（b）所有實驗驗證為陽性的結合體，其結合親和力（KD）的分布圖。

　　（c）在結構設計難度極高的TNFα靶點上，成功識別出的結合體示意。

　?。╠）Chai-2所設計的微型結合體的三維結構預測結果，并附有相應的KD數值。

　　Chai-2模型在抗體設計領域取得了顯著進展，其成果不僅體現在高成功率上，更在于其設計的新穎性和多樣性，見下圖3。

　　結果表明，Chai-2生成的抗體在結構和序列上都具有高度的獨特性，并非簡單地復制現有設計。

　　這意味著Chai-2能夠真正實現從頭設計，為新藥研發帶來更多可能性。

　　圖3｜Chai-2抗體設計：靶點、結果與創新性

　　圖3a展示了Chai-2的設計靶點概覽，覆蓋了廣泛的生物學空間。

　　圖3b則詳細列出了每個靶點的成功率。其中，紫色部分、灰色部分分別代表實驗驗證的結合設計、非結合設計的結果。

　　圖3c從結構（頂部）和序列（底部）兩個維度，評估了實驗測試設計相對于PDB中已知抗體的新穎性。

　　圖3d形象地展示了Chai-2生成的多樣性設計。頂行顯示了針對同一靶點的三個不同結合物設計，而底行則詳細呈現了每個結合界面的精細結構。

　　圖3e展示了成功結合物設計的示例及其對應的生物層干涉（BLI）曲線，說明了結合親和力。

　　Chai-2還可引導完成關鍵抗體工程任務，如下圖4所示。

　　圖4：關鍵抗體工程任務

　　具體細節，請參見技術報告。

　　論文鏈接： https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report.pdf

　　參考資料：

　　https://x.com/chaidiscovery

　　https://x.com/AndrewCurran_/status/1939742810368090628

　　https://www.youtube.com/watch?v=pHDw4PxmtdE

　　https://www.businesswire.com/news/home/20250630307418/en/Chai-Discovery-Unveils-Chai-2-Breakthrough-Achieving-Fully-De-Novo-Antibody-Design-With-AI

　　https://www.chaidiscovery.com/news/introducing-chai-2

　　https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report.pdf