來(lái)源：新智元

【導(dǎo)讀】10元一塊實(shí)驗(yàn)板、2周時(shí)間、零樣本命中率16%，這不是科幻，而是AI創(chuàng)造的生物技術(shù)奇跡！AI制藥的拐點(diǎn)，或許已經(jīng)到來(lái)——如果還在用老方法，那你可能已經(jīng)被這場(chǎng)「淘汰賽」邊緣化了……

AI將如何重塑生物技術(shù)的未來(lái)？

「要推動(dòng)某一類(lèi)藥物研發(fā)，往往要多名科學(xué)家合作，還要花上好幾年?！?/p>

「但如果能借助機(jī)器學(xué)習(xí)，直接跳到潛在的解決方案，這將極大地拉高全行業(yè)上限?！?/p>

在采訪中，Joshua Meier話鋒一轉(zhuǎn)，拋出一個(gè)尖銳問(wèn)題：

如今，沒(méi)有誰(shuí)能脫離AI去競(jìng)爭(zhēng)。那么問(wèn)題來(lái)了——

如果你所在的生物科技公司無(wú)法接入AI，會(huì)變成什么樣子？

在AI主導(dǎo)的時(shí)代，這不僅是一個(gè)技術(shù)挑戰(zhàn)，更是一場(chǎng)關(guān)系到生死存亡的行業(yè)級(jí)淘汰賽。

他并非杞人憂天，無(wú)穴來(lái)風(fēng)。他是Chai Discovery的聯(lián)創(chuàng)。這家公司剛剛用AI模型Chai-2，把抗體發(fā)現(xiàn)的效果提升了100倍！

這是分子設(shè)計(jì)領(lǐng)域的重大突破。

持續(xù)關(guān)注AI進(jìn)展的Andrew Curran認(rèn)為：諾獎(jiǎng)得主Hassabis預(yù)言即將成真！

Chai-2的重磅發(fā)布，意味著：在今年年底，AI設(shè)計(jì)藥物有望進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

分子設(shè)計(jì)：更快、更準(zhǔn)、更智能

抗體最早可追溯至5億多年前，是一種極其精密的分子識(shí)別工具。

在生物物理與免疫學(xué)屬性上，抗體也極具優(yōu)勢(shì):

在2000年，抗體藥物只占新藥的一小部分；

到2022年，它已占美歐新藥批準(zhǔn)的一半以上，成為真正的「黃金分子」。

論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41587-022-01582-x

抗體（Antibody，Ab）又稱(chēng)免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig），是一種大型Y形蛋白質(zhì)，主要由漿細(xì)胞分泌，被免疫系統(tǒng)用來(lái)鑒別與中和外來(lái)物質(zhì)如細(xì)菌、病毒等病原體

過(guò)去，抗體發(fā)現(xiàn)依賴(lài)動(dòng)物免疫、高通量篩選等方式——周期長(zhǎng)、成本高，遇到新靶點(diǎn)時(shí)成功率極低。

近年來(lái)，分子結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)與蛋白設(shè)計(jì)快速進(jìn)展，雖能提升效率，但由于命中率過(guò)低，仍需要依賴(lài)大量實(shí)驗(yàn)篩選。

而Chai-2只需一塊不到10元的24孔板，命中率高達(dá)16%，是過(guò)去方法的100倍以上。

以往文獻(xiàn)中「de novo」（從頭設(shè)計(jì)）抗體設(shè)計(jì)成功率常低于0.1%。

不僅如此，在迷你蛋白設(shè)計(jì)任務(wù)中，Chai-2同樣表現(xiàn)出色，實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證成功率高達(dá)68%，多次生成皮摩爾級(jí)（picomolar）結(jié)合物，具備極強(qiáng)的實(shí)用性。

在從頭設(shè)計(jì)抗體生成，Chai-2首次實(shí)現(xiàn)了「雙位數(shù)命中率」的歷史性成績(jī)！

每個(gè)靶點(diǎn)只測(cè)試20個(gè)設(shè)計(jì)，Chai-2就能穩(wěn)穩(wěn)命中！

無(wú)論靶點(diǎn)多復(fù)雜，都能找到有效結(jié)合物。

這意味著：只需一塊24孔板，你就能完成一次精準(zhǔn)、高效的抗體發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)。

之前要花500萬(wàn)刀，現(xiàn)在只要2周就能完成

曾經(jīng)要花500萬(wàn)美元、好幾個(gè)月的研發(fā)，現(xiàn)在只需2周時(shí)間，AI就能搞定！

無(wú)需任何迭代優(yōu)化或高通量實(shí)驗(yàn)室篩選，只要2周時(shí)間，研究人員就能生成分子，并在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行合成和表征。

研究人員運(yùn)用Chai-2針對(duì)52個(gè)不同靶點(diǎn)，各設(shè)計(jì)了不多于20個(gè)抗體或納米抗體，從AI設(shè)計(jì)到濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的全流程可在兩周內(nèi)完成。

Chai-2針對(duì)52種抗原的測(cè)試結(jié)果。藍(lán)色標(biāo)注的方框代表在≤20個(gè)測(cè)試設(shè)計(jì)中至少獲得一個(gè)有效結(jié)合劑的靶點(diǎn)，占全部測(cè)試靶點(diǎn)的50%

更關(guān)鍵的是：在蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)（Protein Data Bank）中，這些靶點(diǎn)均無(wú)現(xiàn)成抗體結(jié)合物，是真正的「零先驗(yàn)」。

即便如此，在50%的靶點(diǎn)中，Chai-2僅一輪實(shí)驗(yàn)就找到成功結(jié)合物，且往往具備高親和力與良好的藥物性質(zhì)。

Chai-2成功的核心在于多模態(tài)生成架構(gòu)，集成了全原子結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和生成模型。

Chai-2的成功不僅在于命中率，更在于強(qiáng)大的泛化能力。

它標(biāo)志著一個(gè)新時(shí)代的到來(lái)——分子設(shè)計(jì)正從「概率碰撞」邁向「原子級(jí)精準(zhǔn)工程」。

更快、更準(zhǔn)、更智能的分子設(shè)計(jì)時(shí)代，已經(jīng)開(kāi)啟。

現(xiàn)在還能搶先體驗(yàn)Chai-2。

少年神童歸來(lái)

依舊偏愛(ài)AI+Bio

Joshua Meier在多家知名機(jī)構(gòu)從事過(guò)工作，是少有的橫跨計(jì)算機(jī)和化學(xué)的人才。

他踏入生物科技創(chuàng)業(yè)的旅程，始于高中時(shí)期——年僅16歲，在高中實(shí)驗(yàn)室里運(yùn)營(yíng)起一家真正的生物制藥初創(chuàng)公司。

這段非凡經(jīng)歷甚至登上了《科學(xué)美國(guó)人》（Scientific American）的報(bào)道，引發(fā)廣泛關(guān)注。

在高中階段，他就已展現(xiàn)出卓越的科研與競(jìng)賽能力，榮獲多項(xiàng)全國(guó)頂尖獎(jiǎng)項(xiàng)：

• 英特爾科學(xué)天才獎(jiǎng)（Intel Science Talent Search）全美第4名

• 西門(mén)子科學(xué)競(jìng)賽（Siemens Competition）全美第3名

• 美國(guó)計(jì)算機(jī)奧林匹克競(jìng)賽（USA Computing Olympiad）金獎(jiǎng)選手（最高級(jí)別）

少年時(shí)期便在科研、創(chuàng)業(yè)與編程三界齊頭并進(jìn)，奠定了他日后科技探索之路的非凡起點(diǎn)。

他擁有哈佛大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)和化學(xué)本科雙學(xué)位、計(jì)算機(jī)碩士學(xué)位。

2015年-2018年，在知名的華人科學(xué)家張鋒（Feng Zhang）實(shí)驗(yàn)室，他主導(dǎo)開(kāi)發(fā)了一套基于機(jī)器學(xué)習(xí)的可視化平臺(tái)，用于設(shè)計(jì)CRISPR篩查實(shí)驗(yàn)。之前，他在谷歌等機(jī)構(gòu)從事過(guò)軟件開(kāi)發(fā)或研究工作。

張鋒（Feng Zhang）是全球最具影響力的分子生物學(xué)家之一，構(gòu)建了基于CRISPR的大規(guī)模篩查技術(shù)

2018年，他加入OpenAI做過(guò)研究員（Research Fellow），開(kāi)發(fā)了大規(guī)模生成式模型。

之后，在Facebook AI，他負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)建模平臺(tái)，同時(shí)也是「生成式生物學(xué)」（generative biology）研究團(tuán)隊(duì)的創(chuàng)始成員之一，致力于用生成模型重新定義分子設(shè)計(jì)方式。

在這一領(lǐng)域，他主導(dǎo)發(fā)表了多篇高被引論文，在蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)中，系統(tǒng)性驗(yàn)證了無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)的潛力。

2021年，他加入Absci，探索AI用于藥物創(chuàng)新的研究。

2024年，他和Jack Dent聯(lián)合創(chuàng)立了Chai Discovery，專(zhuān)注于預(yù)測(cè)和重編程生化分子間的相互作用。

他們的團(tuán)隊(duì)成員來(lái)自O(shè)penAI、Meta FAIR、Stripe和Google X等開(kāi)創(chuàng)性研究和應(yīng)用AI公司。

Chai Discovery的使命是將生物學(xué)從科學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)楣こ?/p>

目前，OpenAl、Thrive Capital和Dimension等頂級(jí)機(jī)構(gòu)都已投資下注。

多模態(tài)生成

不止成功率

在全原子生成建模方面，Chai-2實(shí)現(xiàn)了多項(xiàng)關(guān)鍵突破。

以其蛋白折疊模塊為例：在預(yù)測(cè)抗體-抗原復(fù)合物結(jié)構(gòu)時(shí)，Chai-2達(dá)到實(shí)驗(yàn)級(jí)精度的頻率是前一代Chai-1模型的兩倍（見(jiàn)圖S1與圖S2）。

針對(duì)僅由少量殘基定義的結(jié)合位點(diǎn)（見(jiàn)圖1a），Chai-2能夠以「零樣本」（zero-shot）方式直接生成候選結(jié)合物，無(wú)需任何已知起始抗體或先驗(yàn)?zāi)０濉?/p>

此外，Chai-2支持多種設(shè)計(jì)形式，包括：scFv抗體片段、VHH單域抗體、迷你蛋白結(jié)合物（minibinders）等。

而且可在同一提示中，輸入多個(gè)靶點(diǎn)，生成具備定制化交叉反應(yīng)性與選擇性的蛋白質(zhì)序列。

不同任務(wù)，不同靶點(diǎn)，Chai-2一套模型全搞定。

無(wú)需調(diào)參、無(wú)須模板——它直接生成適配不同結(jié)構(gòu)的抗體或迷你蛋白。

真正實(shí)現(xiàn)：泛化強(qiáng)、可擴(kuò)展、一次建模，多點(diǎn)開(kāi)花。

下圖1(a)展示了Chai-2的流程5大步驟：

• 輸入靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)和表位殘基列表

• 模型生成會(huì)生成序列和全原子結(jié)構(gòu)。

• 體外排名和選擇模型會(huì)被用來(lái)優(yōu)先篩選出最有潛力的設(shè)計(jì)。

• 小規(guī)模的板式測(cè)定頂部設(shè)計(jì)，直接進(jìn)入快速實(shí)驗(yàn)表征階段。

• 測(cè)量親和力，評(píng)估藥物性能。

圖1：Chai-2模型工作流和效果對(duì)比

圖1(b)和圖1(c)詳細(xì)展示了不同設(shè)計(jì)模式下的成功率：

• 圖1b顯示了在各種設(shè)計(jì)模式（包括迷你蛋白質(zhì)、單鏈抗體scFv和VHH抗體）中，每個(gè)靶點(diǎn)至少產(chǎn)生一個(gè)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)合設(shè)計(jì)的靶點(diǎn)百分比。

• 圖1c則展示了每種模式下，總設(shè)計(jì)中表現(xiàn)出結(jié)合能力的設(shè)計(jì)百分比。

在迷你蛋白結(jié)合體（minibinder）設(shè)計(jì)任務(wù)中，Chai-2展現(xiàn)出目前最好的實(shí)驗(yàn)性能。

圖2：minibinder設(shè)計(jì)任務(wù)中，Chai-2的表現(xiàn)

（a）展示了不同模型設(shè)計(jì)迷你蛋白的實(shí)驗(yàn)命中率對(duì)比。淺藍(lán)色、深藍(lán)色、灰色區(qū)域分別表示早期原型模型Chai-1d、最終版Chai-2、文獻(xiàn)中報(bào)告的對(duì)照數(shù)據(jù)。

（b）所有實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證為陽(yáng)性的結(jié)合體，其結(jié)合親和力（KD）的分布圖。

（c）在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)難度極高的TNFα靶點(diǎn)上，成功識(shí)別出的結(jié)合體示意。

（d）Chai-2所設(shè)計(jì)的微型結(jié)合體的三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)結(jié)果，并附有相應(yīng)的KD數(shù)值。

Chai-2模型在抗體設(shè)計(jì)領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，其成果不僅體現(xiàn)在高成功率上，更在于其設(shè)計(jì)的新穎性和多樣性，見(jiàn)下圖3。

結(jié)果表明，Chai-2生成的抗體在結(jié)構(gòu)和序列上都具有高度的獨(dú)特性，并非簡(jiǎn)單地復(fù)制現(xiàn)有設(shè)計(jì)。

這意味著Chai-2能夠真正實(shí)現(xiàn)從頭設(shè)計(jì)，為新藥研發(fā)帶來(lái)更多可能性。

圖3｜Chai-2抗體設(shè)計(jì)：靶點(diǎn)、結(jié)果與創(chuàng)新性

• 圖3a展示了Chai-2的設(shè)計(jì)靶點(diǎn)概覽，覆蓋了廣泛的生物學(xué)空間。

• 圖3b則詳細(xì)列出了每個(gè)靶點(diǎn)的成功率。其中，紫色部分、灰色部分分別代表實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的結(jié)合設(shè)計(jì)、非結(jié)合設(shè)計(jì)的結(jié)果。

• 圖3c從結(jié)構(gòu)（頂部）和序列（底部）兩個(gè)維度，評(píng)估了實(shí)驗(yàn)測(cè)試設(shè)計(jì)相對(duì)于PDB中已知抗體的新穎性。

• 圖3d形象地展示了Chai-2生成的多樣性設(shè)計(jì)。頂行顯示了針對(duì)同一靶點(diǎn)的三個(gè)不同結(jié)合物設(shè)計(jì)，而底行則詳細(xì)呈現(xiàn)了每個(gè)結(jié)合界面的精細(xì)結(jié)構(gòu)。

• 圖3e展示了成功結(jié)合物設(shè)計(jì)的示例及其對(duì)應(yīng)的生物層干涉（BLI）曲線，說(shuō)明了結(jié)合親和力。

Chai-2還可引導(dǎo)完成關(guān)鍵抗體工程任務(wù)，如下圖4所示。

圖4：關(guān)鍵抗體工程任務(wù)

具體細(xì)節(jié)，請(qǐng)參見(jiàn)技術(shù)報(bào)告。

論文鏈接： https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report.pdf

參考資料：

https://x.com/chaidiscovery

https://x.com/AndrewCurran_/status/1939742810368090628

https://www.youtube.com/watch?v=pHDw4PxmtdE

https://www.businesswire.com/news/home/20250630307418/en/Chai-Discovery-Unveils-Chai-2-Breakthrough-Achieving-Fully-De-Novo-Antibody-Design-With-AI

https://www.chaidiscovery.com/news/introducing-chai-2

https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report.pdf