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卒中年輕化：偏頭痛為何成為“ 重要 角色”？

隨著青年卒中發(fā)病率的上升，偏頭痛作為重要的非傳統(tǒng)危險因素逐漸受到關注。研究表明，偏頭痛高發(fā)年齡與青年卒中高度重疊，且風險可長期持續(xù)[1-2]。其中，合并有卵圓孔未閉（PFO）的偏頭痛患者與青年卒中關系更密切[3]。

為進一步明晰發(fā)病機制，優(yōu)化防治策略，“醫(yī)學界”誠邀鄭州大學第一附屬醫(yī)院宋波教授從循證醫(yī)學證據(jù)出發(fā)，系統(tǒng)闡述偏頭痛與青年卒中的關聯(lián)機制，深入探討兩者的協(xié)同管理策略，以期為青年卒中的早期預警和精準干預提供新的臨床思路。

條分縷析：

從血管風險角度解碼偏頭痛與青年卒中的關聯(lián)

偏頭痛是一種由神經(jīng)-血管功能失調導致的高度失能的發(fā)作性疾病[4]，其病理機制包括血管機制和神經(jīng)機制。而偏頭痛與腦血管疾病的關聯(lián)，涉及血管風險相關的多種機制，包括皮層擴散性抑制（CSD）、內皮功能障礙（ED）、血液高凝狀態(tài)與炎癥反應等。

01 CSD：不僅是偏頭痛的重要機制，也會引發(fā)卒中

?CSD引發(fā)卒中：腦組織低灌注，導致神經(jīng)元缺血缺氧和缺血易感性增加

CSD通過激活三叉神經(jīng)血管通路并促進降鈣素基因相關肽（CGRP）等血管活性物質釋放，引起血管擴張，成為偏頭痛發(fā)作的關鍵機制[5]。其特征性事件是：CSD誘導后，觀察到腦膜動脈短暫擴張和收縮后，動脈血管大幅度舒張，介導偏頭痛發(fā)作[6]。

同時，CSD也與缺血性卒中密切相關：偏頭痛發(fā)作時，CSD先引起腦組織短暫高灌注（1~2min），隨后轉為神經(jīng)元抑制和低灌注狀態(tài)（持續(xù)1~2h，腦血流量減少20%～30%）[5]。這種持續(xù)性低灌注會導致神經(jīng)元缺血缺氧，可能是偏頭痛引起缺血性卒中的原因之一。并且偏頭痛發(fā)作引發(fā)的CSD反復出現(xiàn)，會降低神經(jīng)元抵抗力，使大腦缺血易感性增加，進而促進缺血事件的發(fā)生[7]。

?CSD引發(fā)卒中：誘導基質金屬蛋白酶（MMP）釋放，導致斑塊不穩(wěn)定、破裂

CSD引起去極化，進而誘導MMP釋放，降解動脈壁膠原蛋白，引起動脈粥樣硬化斑塊的纖維帽結構變薄，最終導致斑塊的不穩(wěn)定性，同時削弱動脈壁并破壞血腦屏障的完整性，進一步加劇腦血管的病理改變[8]。

02 ED：偏頭痛因氧化應激引發(fā)ED，通過血管內凝血、炎癥反應等增加卒中風險

?血液高凝狀態(tài)在偏頭痛患者中常見，增加卒中風險：

研究證實，血液高凝狀態(tài)在偏頭痛患者中常見[9]，其機制可能與發(fā)作時三叉神經(jīng)纖維激活，CGRP大量釋放有關。CGRP水平的升高可促進血管內皮細胞、血小板及肥大細胞等釋放血小板活化因子（PAF），進而促進血管性血友病因子（vWF）的釋放，而vWF又能間接活化血小板Ⅱb/Ⅲa受體，從而啟動凝血途徑，導致血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[8]。而血液高凝狀態(tài)易導致血小板聚集，血栓形成，這可能是偏頭痛患者增加缺血性腦卒中風險的潛在機制[5]。

圖1 高凝狀態(tài)在偏頭痛患者中常見

?炎癥反應：促進偏頭痛發(fā)作同時驅動ED和斑塊形成，增加卒中風險

研究提示偏頭痛患者處于慢性炎癥狀態(tài)[10]，而炎癥是偏頭痛和心腦血管疾病中的關鍵因素，是連接這兩種臨床疾病的共同主線。在偏頭痛中，神經(jīng)源性炎癥參與其中，特別是通過三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活釋放CGRP等血管活性物質，導致腦膜血管擴張、血漿外滲和肥大細胞脫顆粒，使疼痛通路敏感化，并促成偏頭痛發(fā)作；在心腦血管疾病（尤其是動脈粥樣硬化）中，慢性炎癥則可驅動ED和斑塊形成[11]。

圖2 偏頭痛與卒中的關聯(lián)機制

03 PFO、偏頭痛與卒中“危險三重奏”：微小栓子、血液高凝狀態(tài)與炎癥的惡性循環(huán)

調查發(fā)現(xiàn)，有先兆偏頭痛患者PFO發(fā)生率為46.3%～88.0%，無先兆偏頭痛患者PFO發(fā)生率為16.2%～34.9%，與普通人群相似[12]。PFO與青年卒中及偏頭痛的密切關聯(lián)，源于其右向左分流（RLS）的解剖特征及血液狀態(tài)的改變。

偏頭痛患者常伴隨血液高凝與慢性炎癥狀態(tài)，易促進微小栓子形成。當PFO存在時，靜脈血液中的微小栓子可通過RLS進入動脈引起“反常栓塞”：一方面，栓子可導致顱腦動脈供血區(qū)的低灌注或CSD，引起疼痛性神經(jīng)源性炎癥，觸發(fā)偏頭痛；另一方面，微小栓子可以短暫阻塞腦微循環(huán)，引起小灶性腦缺氧缺血，同時為血小板凝集和活化提供條件，進一步加劇血液高凝狀態(tài)，此外還可通過微血管壁及滯留血細胞釋放促炎因子，潛在加劇炎癥反應，從而增加卒中風險[13]。

圖3 PFO與青年卒中及偏頭痛關系密切的潛在機制

此外，在傳統(tǒng)危險因素基礎上（如高血壓、血脂異常、吸煙等），偏頭痛還可通過CSD、內皮損傷等加速動脈粥樣硬化的進程，導致卒中風險增加。同時，偏頭痛也與圍術期卒中、頸動脈夾層存在關聯(lián)，但具體機制有待更深入的探索和闡明。

宋波教授強調，不管是從發(fā)病機制還是臨床表現(xiàn)來看，偏頭痛對青年人群的心腦血管健康，尤其是對卒中的風險不容忽視。因此，早期識別是降低青年卒中負擔的關鍵切入點。

層層遞進：

優(yōu)化偏頭痛的藥物治療，筑牢青年卒中防線

偏頭痛作為卒中的重要危險因素，已被納入風險評估工具中，但在國內臨床實踐中卻被嚴重低估。宋波教授指出，關注青年卒中，需要重視偏頭痛這一危險因素。其中，偏頭痛管理可分“三步走”策略，一是關注偏頭痛篩查與診斷；二是識別卒中風險人群，關注增加卒中風險的偏頭痛疾病特征（如：＜50歲、女性、有先兆偏頭痛、吸煙、口服避孕藥、近一年處于活動性偏頭痛發(fā)作或一年內急性發(fā)作>12次等）及合并傳統(tǒng)危險因素（如高血壓、血脂異常、頸動脈斑塊等腦血管病風險人群）；三是重視偏頭痛優(yōu)化治療策略：根據(jù)國內外指南推薦[14-18]，減少偏頭痛發(fā)作頻率可有效降低卒中風險。

圖4 國內外指南對于偏頭痛管理的推薦

在患者管理方面，宋波教授建議，偏頭痛患者尤其是先兆偏頭痛，在日常生活中需嚴格規(guī)避卒中危險因素，包括戒煙戒酒、避免使用口服避孕藥等。值得注意的是，無先兆偏頭痛與頸動脈夾層顯著相關，特別是在40歲以下青年患者中。因此，若此類患者疼痛性質發(fā)生改變，需警惕頸動脈夾層可能。

就偏頭痛急性期藥物而言，曲普坦類具有血管收縮作用，且對顱內動脈的收縮作用比冠狀動脈更強，其可導致缺血性卒中/心血管（CV）事件風險增加，尤其在有CV病史或合并CV危險因素的患者中更為顯著[19-21]；，部分非甾體抗炎藥（NSAIDs）也會增加冠狀動脈事件及心衰發(fā)生風險，且與不使用NSAIDs相比，使用NSAIDs與出血性卒中風險增加顯著相關[22-23]。除此之外，曲普坦類和NSAIDs只能緩解偏頭痛發(fā)作癥狀，不能從根本上減少偏頭痛發(fā)作及復發(fā)頻率，且每月多用1天，慢性偏頭痛風險分別增加5%和7%[24-25]。

與上述藥物相比，新型藥物CGRP受體拮抗劑的優(yōu)勢在于不僅可快速、有效、持續(xù)（48h）控制偏頭痛急性發(fā)作癥狀，還能有效降低頭痛發(fā)生頻率，進而實現(xiàn)偏頭痛急性發(fā)作頻率與服藥片數(shù)的“雙降”——這與國內外指南中關于降低卒中風險的合理調控建議不謀而合[24]；同時，其無直接收縮血管的作用，僅可抑制CGRP誘導的血管擴張，無收縮血管和藥物過度使用性頭痛（MOH）的風險，安全性更具優(yōu)勢[4]。

專家述評

偏頭痛與卒中密切相關，從血管風險機制來看，CSD、血液高凝狀態(tài)及炎癥反應在其中發(fā)揮重要作用。此外，PFO也通過微小栓子反常栓塞等機制構成“偏頭痛-PFO-青年卒中”的惡性循環(huán)。在這些機制中，CGRP發(fā)揮著重要作用，這提示靶向調控CGRP信號通路或可成為銜接偏頭痛管理與卒中預防的重要切入點。

而吉泮類藥物作為小分子CGRP受體拮抗劑，通過靶向CGRP通路，從機制上可能實現(xiàn)干預偏頭痛的同時降低卒中風險。這類藥物不僅實現(xiàn)了成人偏頭痛急性期有效管理，更通過降低頭痛發(fā)作頻率降低卒中風險，契合了卒中預防的科學理念，為具有高危心腦血管風險的青年偏頭痛患者人群提供了兼顧偏頭痛急性期治療與卒中風險防控的創(chuàng)新方案，有望成為多學科疾病管理的重要藥物選擇。

此外，發(fā)作性偏頭痛可轉化慢性偏頭痛，而慢性偏頭痛致殘性高，對患者生活質量和社會經(jīng)濟的影響也遠遠超過發(fā)作性偏頭痛，其與卒中的關聯(lián)性也值得進一步探索。未來還需推動多學科協(xié)作，將偏頭痛管理納入青年人群心腦血管健康篩查體系，同時加強患者教育——讓“偏頭痛不僅是頭痛，更是青年卒中需要關注的重要危險因素”的理念深入人心，才能真正實現(xiàn)從“疾病治療”到“風險預控”的模式轉變。

專家簡介

宋波 教授

鄭州大學第一附屬醫(yī)院

• 醫(yī)學博士，北京天壇醫(yī)院博士后，美國哈佛大學麻省總醫(yī)院博士后，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導師
  

• 河南省衛(wèi)生健康科技創(chuàng)新領軍人才、中青年學科帶頭人
  

• 鄭州大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內三科主任
  

• 中國卒中學會腦血管病高危人群管理分會主任委員
  

• 中國初級衛(wèi)生保健基金腦血管病專業(yè)委員會常務委員
  

• 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)影像協(xié)作組委員，腦血管病學組青年委員
  

• 河南省醫(yī)學會腦卒中分會副主任委員
  

• 河南省卒中學會副會長

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*此文僅用于向醫(yī)學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點