腦聲小店基于深度科研洞察，專注為動物實驗提供"簡器械·精實驗"解決方案。我們突破高精設備局限，開發手工定制化儀器及配件，通過科研巧思將基礎工具轉化為創新實驗方案。產品涵蓋行為學裝置、操作輔助工具等，使實驗室在保持操作簡效的同時，實現精細化數據采集，助力科研人員以創造性思維發掘簡易儀器的潛在科研價值。

尼古丁通過激活投射到伏隔核（NAc）的腹側被蓋區多巴胺能（DA）神經元，驅動其強化效應。同時，尼古丁還會抑制那些投射到杏仁核的多巴胺神經元從而介導類焦慮行為，但這一過程的具體機制尚不清楚。

基于此，2025年7月4日，法國國家科學研究中心Fabio Marti研究團隊在Nature communications雜志發表了“Nicotine engages a VTA-NAc feedback loop to inhibit amygdala-projecting dopamine neurons and induce anxiety-like behaviors”揭示了尼古丁激活VTA-NAc反饋環路抑制投射至杏仁核的多巴胺神經元，從而誘發類焦慮行為。

在此，作者發現，在雄性小鼠中，投射到伏隔核和杏仁核的多巴胺神經元對乙醇和尼古丁表現出相似的反應極性，這表明這些藥理作用截然不同的藥物可能通過一個共享的神經網絡機制發揮抑制作用。利用基因或光遺傳學手段選擇性激活投射到伏隔核的多巴胺神經元后，可通過GABA能反饋環路抑制投射到杏仁核的多巴胺神經元。此外，通過光遺傳學沉默這一反饋環路，可以阻止尼古丁誘導的多巴胺神經元抑制及其引發的類焦慮行為。因此，尼古丁對VTA-Amg多巴胺通路的抑制作用源于VTA-NAc的抑制性反饋環路，并由此介導了類焦慮行為。

圖一 尼古丁和乙醇可激活或抑制VTA多巴胺神經元的不同亞群

作者首先研究了尼古丁和酒精這兩種具有不同分子作用機制的藥物是否能在VTA多巴胺神經元中引發相似的反應。為此在麻醉小鼠中進行了體內單細胞貼近記錄與標記，以記錄在連續靜脈注射尼古丁和乙醇期間VTA多巴胺神經元的活動。所有被記錄的神經元均通過酪氨酸羥化酶和神經生物素雙重標記的免疫熒光方法確認為多巴胺神經元（TH+，NB+）。急性靜脈配對注射尼古丁和乙醇后，神經元的放電頻率出現了顯著增加或減少的現象，表現為雙峰分布，而這種分布在給予對照溶劑時并不存在。在記錄的72個神經元中，有69個對尼古丁表現出顯著反應，67個對乙醇表現出顯著反應。尼古丁可激活或抑制不同群體的多巴胺神經元。同樣地，乙醇也能激活或抑制這些神經元。當比較每個神經元對尼古丁和乙醇反應的個體差異時，發現80%的神經元對兩種物質表現出相同極性的反應（即同時被兩者激活或抑制）。所有被乙醇抑制的神經元也都被尼古丁抑制，而所有被尼古丁激活的神經元也都能被乙醇激活，這表明兩者可能存在共同的作用機制。然而，近一半被尼古丁抑制的神經元卻被乙醇激活，說明這兩種藥物在這些神經元上產生了相反的效果。這些發現表明尼古丁和乙醇對多巴胺神經元的影響高度依賴于其解剖位置。作者還探究了單獨和聯合使用尼古丁與乙醇對神經元活動的影響。聯合注射引起的反應比單獨使用任一藥物更強，表明尼古丁和乙醇之間是相加作用而非競爭性拮抗，并且至少在所測試的劑量下不會互相達到飽和。

腦聲常談建立了多個《動物模型構建與行為評估》交流群，群內分享各種經典和前沿的行為范式，共同交流解決動物實驗中遇到的棘手問題，避坑少走彎路！有需要的老師可以掃碼添加微信進入討論群！

圖二 尼古丁和乙醇在兩條VTA多巴胺通路中誘導出相似的反應模式

為了探究被抑制和被激活的神經元屬于不同的多巴胺通路，作者在杏仁核（包括基底外側核和中央核）或伏隔核（包括外側殼、內側殼和核心區域）注射了逆行熒光微球，并在兩種藥物配對注射期間進行了體內單細胞記錄。伏隔核投射和杏仁核投射的多巴胺神經元在腹側被蓋區的內外側軸向上呈現出解剖學上的分離。與此前靜脈注射尼古丁后的研究結果一致，伏隔核投射的多巴胺神經元大多被激活，而杏仁核投射的多巴胺神經元則主要被抑制。靜脈注射乙醇也在這兩類VTA多巴胺神經元中產生了類似的反應差異。大多數伏隔核投射神經元被乙醇激活，而多數杏仁核投射神經元則被抑制。最后，在92.3%的伏隔核投射和87.5%的杏仁核投射VTA多巴胺神經元中，這兩種藥物引發的放電頻率變化方向是一致的。值得注意的是，之前觀察到的同時被乙醇抑制但被尼古丁激活的神經元比例從20%下降至7%，表明這些神經元大多投射到伏隔核或杏仁核以外的靶區。這些發現表明，尼古丁和乙醇在這些不同的多巴胺通路中引發了相似的激活與抑制模式。具體而言，它提示這兩種藥物通過一種共同的神經網絡機制來抑制杏仁核投射的多巴胺神經元。

圖三 伏隔核來源的抑制性反饋環路介導了尼古丁誘導的VTA多巴胺神經元抑制及類焦慮行為

為了評估尼古丁誘導的抑制作用涉及從伏隔核到腹側被蓋區的下行纖維，作者在野生型小鼠伏隔核的三個亞區中表達了JAWS以阻斷伏隔核對腹側被蓋區的任何反饋作用。隨后記錄了腹側被蓋區多巴胺神經元在靜脈注射尼古丁后的反應，重點關注那些被尼古丁抑制的神經元并同時對伏隔核在腹側被蓋區的末梢進行光遺傳抑制。發現在大多數情況下，光抑制逆轉了尼古丁引起的抑制作用。具體而言，與注射生理鹽水相比，單獨注射尼古丁時神經元放電頻率相對于基線的最大變化顯示出顯著抑制；而在同時進行光抑制的情況下，這種抑制效應消失，其中6個神經元中有5個表現出放電頻率的增加。單獨進行光抑制本身對放電頻率沒有影響，這表明光刺激期間尼古丁作用的變化并非由于去抑制作用。類似地，對尼古丁激活的神經元進行的實驗顯示，伏隔核末梢的光抑制并未阻止尼古丁對多巴胺神經元的激活作用。接下來，作者進一步研究了伏隔核-腹側被蓋區抑制性反饋通路是否參與尼古丁的致焦慮作用。腹腔注射尼古丁導致在高架O迷宮測試中停留在開放臂的時間減少，表明尼古丁具有致焦慮作用，這一行為變化與運動活性無關。此前已經證明，尼古丁的致焦慮作用依賴于對投射至杏仁核的腹側被蓋區多巴胺神經元的抑制。為完整地驗證伏隔核-腹側被蓋區間存在功能性抑制環路，進一步考察了阻斷伏隔核來源的抑制性反饋是否能夠緩解尼古丁的致焦慮作用。在野生型小鼠的伏隔核三個亞區中分別表達JAWS或GFP并在雙側腹側被蓋區植入光纖。隨后，在高架O形迷宮測試開始前1分鐘，小鼠接受腹腔注射尼古丁并在整個9分鐘測試過程中持續進行腹側被蓋區的光刺激。結果顯示，在高架O形迷宮測試期間，對伏隔核末梢的光抑制有效消除了尼古丁引發的致焦慮作用。在未注射尼古丁的情況下，僅對伏隔核-腹側被蓋區末梢進行光抑制，并不會影響表達JAWS的小鼠在曠場中的移動距離，也不會改變其在高架O迷宮開放臂中的停留時間。最后，考慮到尼古丁和乙醇都會抑制投射至杏仁核的多巴胺神經元，作者進一步研究了乙醇是否也通過伏隔核-腹側被蓋區通路引發類焦慮行為。結果發現，與尼古丁類似，抑制伏隔核末梢可防止乙醇注射后小鼠在高架O迷宮開放臂中停留時間的下降，且這一效應也不影響運動活性。綜上所述，這些數據揭示了伏隔核與腹側被蓋區之間存在一個功能性的抑制性環路，該環路主要通過抑制多巴胺神經元，介導了尼古丁和乙醇誘發的類焦慮行為。

總結

作者的研究揭示了尼古丁產生雙重情緒效應背后的神經環路機制，進一步說明成癮不僅僅是一種獎賞動機障礙，也是一種情緒調節障礙。理解這些神經系統的相互作用，可能為尼古丁成癮及其他涉及獎賞和情緒調節的物質使用障礙提供更有效的治療思路。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-61180-8