撰文 | Qi

胰腺導管腺癌（PDAC）是惡性程度最高的癌癥之一，五年生存率不足10%。盡管免疫檢查點抑制劑（ICIs）在黑色素瘤、肺癌等多種癌癥中取得突破，但對PDAC幾乎無效。這種“免疫冷腫瘤”的特性與其高度免疫抑制的腫瘤微環境（TME）密切相關。近年研究發現，致癌突變（如KRAS和TP53）可能通過調控趨化因子網絡塑造免疫抑制性TME ， 約70%的PDAC患者攜帶TP53突變，其中多數是DNA結合域（DBD）的錯義突變 ， 這些突變體不僅無法激活野生型p53的靶基因，還可能劫持其他轉錄因子，激活促癌通路 【 1-3 】 ， 但目前 關于突變型p53如何促進免疫抑制性TME的機制見解仍然知之甚少。

近日，來自麻省理工學院的Phillip A. Sharp團隊在Immunity雜志上發表了文章Mutant p53 exploits enhancers to elevate immunosuppressive chemokine expression and impair immune checkpoint inhibitors in pancreatic cancer，利用多組學分析證明突變p53通過遠端增強子大幅上調CXCL1表達，驅動中性粒細胞浸潤和T細胞排斥，CXCL1增強子的刪除或NF-κB抑制可逆轉免疫抑制，顯著提升ICIs療效，這些發現為靶向“突變p53-CXCL1軸”的聯合免疫治療提供了新思路。

該團隊尤為關注在PDAC中最普遍的p53突變（人類R175H和小鼠R172H）【4】是否在形成抑制性TME中起作用，于是比較了 Trp53 R172H/- 和 Trp53 -/- 細胞之間的轉錄程序，發現p53R172H可選擇性上調CXCL1、CXCL5、CCL2等趨化因子的表達。為確認 CXCL1 是否 是免疫抑制的關鍵效應分子 ， 他們在保留 Kras G12D/+ 和 Trp53 R172H/? 突變的同時，利用 CRISPR-Cas9 生成 CCL2 或 CXCL1 或 CXCL5 的細胞系，移植至野生型小鼠體內，發現 CXCL1 缺失會導致 腫瘤生長減緩 ， 小鼠生存率提高， CD8+ T細胞浸潤增加 ， 髓源性抑制性細胞（MDSCs）數量降低，若 聯合ICIs可 進一步提高生存率。

CXCL1 在塑造PDAC TME中的重要意義促使該團隊繼續研究p53 R172H調控 CXCL1 的機制。 CUT&RUN技術發現p53 R172H結合CXCL1啟動子及遠端增強子（e8695/e8696） ， Δe8695/Δe8696 能 顯著降低CXCL1表達 ， 將這些細胞原位植入野生型小鼠的胰腺，腫瘤生長減緩且其影響程度與對Cxcl1水平的影響相似。此外，他們還發現 NF-κB是 p53 R172H 結合增強子的必需協同因子 ， 簡而言之， NF-κB 在Cxcl1啟動子和增強子上占據顯著位置，與 Trp53 R172H/ - 細胞相比， Trp53 -/- 細胞中 NF-κB 的占用率降低了~ 20%-25%，表明p53 R172H在增加這些位點的 NF-κB 占用方面發揮了作用。相反，在缺乏p53 R172H的情況下， NF-κB 的RelA亞基的磷酸化及其核定位降低了~ 25%，而磷酸化的 NF-κB 能易位進入細胞核，結合并調節促炎基因的表達。因此，這些數據表明盡管 NF-κB 的表達不受p53 R172H的影響，但在其存在下， NF-κB 的磷酸化、隨后的核定位和基因組占用都適度增加。

為了評估上述發現與人類PDAC的相關性，他們分析了由癌癥基因組圖譜（TCGA）生成的泛癌癥圖譜中的胰腺腺癌（PAAD）數據集，結果顯示p53 R172H上調基因的高表達組患者生存率明顯較差，此外， 人源CXCL2增強子（同源小鼠CXCL1）同樣存在突變p53/NF-κB結合位點 。

綜上，這項工作證明突變p53通過增強子劫持激活CXCL1，塑造免疫抑制性TME，因此，開發增強子編輯或小分子抑制劑聯合ICIs的新策略或可解決PDAC的難治性問題，未來還可以繼續探索突變p53的“非經典”轉錄調控機制或適用于其他癌癥（如結直腸癌、乳腺癌）。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.06.005

制版人： 十一

參考文獻

1. Zhu, J., Sammons, M.A., Donahue, G., Dou, Z., Vedadi, M., Getlik, M., Barsyte-Lovejoy, D., Al-Awar, R., Katona, B.W., Shilatifard, A., et al. (2015). Gain-of-function p53 mutants co-opt chromatin pathways to drive cancer growth.Nature525, 206–211. https://doi.org/10.1038/ nature15251.

2. Willis, A., Jung, E.J., Wakefield, T., and Chen, X. (2004). Mutant p53 exerts a dominant negative effect by preventing wild-type p53 from binding to the promoter of its target genes.Oncogene23, 2330–2338. https://doi. org/10.1038/sj.onc.1207396.

3. Shaulsky, G., Goldfinger, N., and Rotter, V. (1991). Alterations in tumor development in vivo mediated by expression of wild type or mutant p53 proteins.Cancer Res.51, 5232–5237.

4. Chiang, Y.-T., Chien, Y.-C., Lin, Y.-H., Wu, H.-H., Lee, D.-F., and Yu, Y.-L. (2021). The Function of the Mutant p53-R175H in Cancer.Cancers13, 4088. https://doi.org/10.3390/cancers13164088.

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