早產(chǎn)兒慢性肺病（又稱(chēng)支氣管肺發(fā)育不良，BPD）是極早產(chǎn)兒常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥，通常伴隨長(zhǎng)期呼吸及多器官發(fā)育障礙。雖然系統(tǒng)性后期皮質(zhì)類(lèi)固醇在降低BPD發(fā)病率中的應(yīng)用已較普遍，但其對(duì)神經(jīng)發(fā)育安全性的爭(zhēng)議長(zhǎng)期存在。以往研究結(jié)果尚無(wú)明確定論，部分文獻(xiàn)表明不同劑量和時(shí)間窗使用的類(lèi)固醇有利于減少BPD和死亡率，同時(shí)另一些報(bào)告卻指出，類(lèi)固醇治療可能增加腦癱、高功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)際上，由于存在高交叉治療率和劑量不一，以及部分研究缺乏足夠樣本量，皮質(zhì)類(lèi)固醇（PNCSCLD）對(duì)早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育長(zhǎng)期影響仍不明確。鑒于近期澳大利亞兩個(gè)地區(qū)極早產(chǎn)兒存活率提升，慢性肺病增加，臨床實(shí)踐中對(duì)PNCSCLD的使用需嚴(yán)謹(jǐn)評(píng)估其安全性和效益風(fēng)險(xiǎn)比。

一項(xiàng)發(fā)表在

World Journal of Pediatrics

本研究采用回顧性隊(duì)列設(shè)計(jì)，納入2007年1月1日至2017年12月31日期間，妊娠<29周存活出院，無(wú)重大先天畸形的新生兒。數(shù)據(jù)來(lái)源為澳大利亞NSW和ACT地區(qū)10家NICU的NICUS數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)庫(kù)含有標(biāo)準(zhǔn)化定義的臨床隨訪(fǎng)和監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。

研究對(duì)照PNCSCLD使用情況，將患者分為PNCSCLD組與對(duì)照組，隨訪(fǎng)時(shí)間為矯正年齡18~42個(gè)月。神經(jīng)發(fā)育功能通過(guò)訓(xùn)練合格的醫(yī)師使用Bayley兒童發(fā)育量表第三版（BSID-III）評(píng)估認(rèn)知、語(yǔ)言及運(yùn)動(dòng)能力，結(jié)合肢體功能分級(jí)系統(tǒng)（GMFCS）定義腦癱等級(jí)，同時(shí)評(píng)估視覺(jué)和聽(tīng)力狀態(tài)作為神經(jīng)感官功能指標(biāo)。主指標(biāo)為神經(jīng)發(fā)育中度至重度功能障礙（MSFD），統(tǒng)計(jì)學(xué)上采用傾向評(píng)分匹配法（PSM）調(diào)整相關(guān)混雜因素，確保治療和對(duì)照組間平衡比較。

研究結(jié)果

1. 患兒總體描述及流失隨訪(fǎng)情況

4258名極早產(chǎn)兒入排，14.3%（611/4258）使用了PNCSCLD，排除重大畸形或死亡872例后，3386名患兒符合納入標(biāo)準(zhǔn)，最終77.8%（2636/3386）完成神經(jīng)發(fā)育隨訪(fǎng)。隨訪(fǎng)失訪(fǎng)者相比，隨訪(fǎng)組母親年齡更大（中位數(shù)31歲 vs. 28歲），輔助生殖率更高，圍產(chǎn)期合并癥（如妊娠高血壓、糖尿病、絨毛膜羊膜炎）及新生兒疾病（感染、CLD、ROP等）更常見(jiàn)。此外，非三級(jí)中心出生的患兒隨訪(fǎng)率顯著較低。

2. PNCSCLD使用趨勢(shì)與神經(jīng)發(fā)育障礙趨勢(shì)

2007年至2017年間，PNCSCLD使用比例由12.4%提高至19.6%，與此同期MSFD發(fā)生率由8.8%升至16.1%（見(jiàn)圖2），提示兩者呈上升趨勢(shì)。

傾向評(píng)分調(diào)整模型（包含孕婦年齡、孕期疾病、出生體征及相關(guān)新生兒疾病等變量）顯示，PNCSCLD使用與MSFD風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，平均治療效應(yīng)（ATE）OR=1.252（95%CI 1.185–1.322），治療組平均治療效應(yīng)（ATET）OR=1.104（95%CI 1.031–1.184）。同樣，PNCSCLD對(duì)認(rèn)知、語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)領(lǐng)域的中重度障礙亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著關(guān)聯(lián)。出生體重低于1000克的患兒，PNCSCLD增加腦癱風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)尤為明顯（ATE OR=1.050，ATET OR=1.711）。

3. 早期使用（≤7天）與推遲使用PNCSCLD的分析

僅14例早期使用，樣本容量過(guò)小未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較，但延遲使用（>7天）患兒中MSFD發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，提示用藥時(shí)機(jī)及劑量對(duì)神經(jīng)發(fā)育的潛在影響需進(jìn)一步研究。

研究討論與意義

本研究系統(tǒng)展示了PNCSCLD在澳大利亞NSW和ACT地區(qū)極早產(chǎn)兒中的使用趨勢(shì)及其對(duì)早期神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的影響。隨著極端早產(chǎn)兒生存率的上升，PNCSCLD使用率也呈逐年增長(zhǎng)，但這種治療伴隨的是認(rèn)知、語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)障礙率的上升風(fēng)險(xiǎn)。

此外，PNCSCLD組患兒更易合并感染、嚴(yán)重呼吸窘迫、持續(xù)性動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等重癥并發(fā)，顯示其本身疾病負(fù)擔(dān)重。這意味著PNCSCLD的神經(jīng)發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)不僅可能與藥物本身有關(guān)，也可能受到病情嚴(yán)重程度的影響。研究利用傾向評(píng)分匹配剖析混雜因素，增強(qiáng)了PNCSCLD神經(jīng)毒性影響的因果推斷力，但數(shù)據(jù)缺乏劑量相關(guān)信息和用藥時(shí)機(jī)細(xì)節(jié)，且存在一定失訪(fǎng)偏倚，提示今后研究需更細(xì)化探討用藥參數(shù)與神經(jīng)發(fā)育影響的關(guān)系。

研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了臨床上對(duì)PNCSCLD選擇性使用的必要性，需要權(quán)衡其降低CLD的益處與潛在的神經(jīng)發(fā)育損害風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)有指南建議限制高劑量和早期廣泛使用，而替代方案如吸入性皮質(zhì)激素的研究也值得關(guān)注。早產(chǎn)兒及其家庭的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)管理和神經(jīng)發(fā)育監(jiān)測(cè)應(yīng)成為臨床常規(guī)，以期及時(shí)發(fā)現(xiàn)并干預(yù)發(fā)展障礙。

參考資料：

[1]Adithya Shastry, Danish Ahmad, Alice Richardson, et al. Systemic corticosteroid use and neurodevelopmental outcomes in preterm infants: a cohort study. World Journal of Pediatrics (2025).

撰文 | 梅斯醫(yī)學(xué)

編輯 | 木白

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