在之前的文章中我們簡單介紹了強生BCMA/GPRC5D/CD3三抗的臨床數據,在在BCMA和GPRC5D naive的患者中ORR達到了100%,而且在三藥耐藥的患者中,ORR高達86% (≥VGPR:75%),療效堪比CAR-T。最近強生公布了該療法的詳細數據。
在之前的文章中我們介紹過該分子的結構,其為1+1+1的非對稱結構,靶向BCMA和GPRC5D端采用scFv,結合CD3端為Fab,其中結合GPRC5D端融合在抗體C末端,并且和BCMA端位于同一鏈上,從而使得抗體能同時結合BCMA和GPRC5D并且不會和CD3端造成空間位阻。相比于雙抗,JNJ-5322可以結合三種不同的MM細胞,BCMA-/GPRC5D+,BCMA+/GPRC5D-,BCMA+/GPRC5D+,從而覆蓋多種MM細胞,在提高藥效的同時一定程度上可以防止耐藥。
JNJ-5322的一期臨床設計如下圖所示,在劑量爬坡時,低劑量給藥采用單次給藥,劑量高于10mg,采用step-up dose(SUD)方法給藥,以降低CRS反應,同時也探索了SUD的最佳劑量,后續根據安全性,PK等確定SUD為5mg,在劑量優化階段,目標劑量給到50, 100或者300 mg。最終確定RP2D為100mg,Q4W ,SC。
截至2025年4月15日,共有147位患者入組,其中RP2D劑量組中有36位患者。 患者中位年齡 64 歲,既往中位治療線數4線,100%為三藥類別暴露,P2D劑量組中41.7%的患者四藥耐藥,并且有25%的患者先前接受過BCMA或者GPRC5D靶向治療,11.1%的患者接受過CAR-T治療。
安全性方面,主要血液毒性為 嗜中性白血球減少癥,淋巴細胞減少,貧血,血小板減少,白血球減少,其中在RP2D組,30.6%的患者出現3/4級嗜中性白血球減少癥,41.7%的患者出現3/4級淋巴細胞減少,而在非血液副作用方面,主要為,感染,味覺相關,CRS等。
在CRS副作用方面,100mg治療組分為兩個亞組,其中一組預先接受IL-6R抗體t ocilizumab的治療。未預先接受t ocilizumab治療組中69.2%的患者出現CRS反應,多數為1級,沒有出現3級CRS;而在預先接受t ocilizumab治療組中,近20%的患者出現CRS且都為1。在神經毒性方面,RP2D組中沒有出現ICANS副作用。
感染副作用方面,主要是上呼吸道感染和肺炎以及新冠,其中RP2D組中,11.1%的患者出現 3/4級肺炎。
在GPRC5D相關的口腔相關副作用方面,主要是口干,吞咽困難,舌炎和口腔炎以及食欲下降,優于味覺導致的體重下降方面,在治療初期體重有所降低,但是后續逐漸恢復。
PK方面,藥物暴露具有劑量依賴性,并且在12周左右達到穩定,抗體的半衰期在17天左右。在首次給藥了,藥物學藥濃度逐漸升高,并且在第7天達到平均最大學藥濃度。
療效方面,在BCMA/GPRC5D暴露組中,50-300mg治療的總體ORR為55%,其中CR和sCR為30%,VGPR為50%。而在 BCMA/GPRC5D naive組中,50mg治療組中,ORR為66.7%,其中CR和sCR為38.1%;而在RP2D治療組中,ORR為100%,CR和sCR為70.4%,VGPR以上為96.3;而在300mg劑量組中,CR和sCR為100%。
在 BCMA/GPRC5D naive組中,JNJ-5322治療12個月的PFS為74.1%,而在RP2D劑量組中,12個月的 PFS為95%,并且在該組中,截止日期前,除1位患者停止治療外,所有患者都在接受治療。
總結
通過臨床療效和安全性,確定JNJ-5322的而且臨床給藥劑量為,SUD為5mg,目標劑量為100mg。安全性方面,三抗和已經獲批上市BCMA或者GPRC5D雙抗具有更好或者相似的安全性。在BCMA/GPRC5D naive組中,ORR為100%,其中CR以上為70.4%。
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