在之前的文章中我們簡單介紹了強生BCMA/GPRC5D/CD3三抗的臨床數據，在在BCMA和GPRC5D naive的患者中ORR達到了100%，而且在三藥耐藥的患者中，ORR高達86% (≥VGPR：75%)，療效堪比CAR-T。最近強生公布了該療法的詳細數據。

在之前的文章中我們介紹過該分子的結構，其為1+1+1的非對稱結構，靶向BCMA和GPRC5D端采用scFv，結合CD3端為Fab，其中結合GPRC5D端融合在抗體C末端，并且和BCMA端位于同一鏈上，從而使得抗體能同時結合BCMA和GPRC5D并且不會和CD3端造成空間位阻。相比于雙抗，JNJ-5322可以結合三種不同的MM細胞，BCMA-/GPRC5D+,BCMA+/GPRC5D-，BCMA+/GPRC5D+，從而覆蓋多種MM細胞，在提高藥效的同時一定程度上可以防止耐藥。

JNJ-5322的一期臨床設計如下圖所示，在劑量爬坡時，低劑量給藥采用單次給藥，劑量高于10mg，采用step-up dose(SUD)方法給藥，以降低CRS反應，同時也探索了SUD的最佳劑量，后續根據安全性，PK等確定SUD為5mg，在劑量優化階段，目標劑量給到50， 100或者300 mg。最終確定RP2D為100mg，Q4W ，SC。

截至2025年4月15日，共有147位患者入組，其中RP2D劑量組中有36位患者。 患者中位年齡 64 歲，既往中位治療線數4線，100%為三藥類別暴露，P2D劑量組中41.7%的患者四藥耐藥，并且有25%的患者先前接受過BCMA或者GPRC5D靶向治療，11.1%的患者接受過CAR-T治療。

安全性方面，主要血液毒性為 嗜中性白血球減少癥，淋巴細胞減少，貧血，血小板減少，白血球減少，其中在RP2D組，30.6%的患者出現3/4級嗜中性白血球減少癥，41.7%的患者出現3/4級淋巴細胞減少，而在非血液副作用方面，主要為，感染，味覺相關，CRS等。

在CRS副作用方面，100mg治療組分為兩個亞組，其中一組預先接受IL-6R抗體t ocilizumab的治療。未預先接受t ocilizumab治療組中69.2%的患者出現CRS反應，多數為1級，沒有出現3級CRS；而在預先接受t ocilizumab治療組中，近20%的患者出現CRS且都為1。在神經毒性方面，RP2D組中沒有出現ICANS副作用。

感染副作用方面，主要是上呼吸道感染和肺炎以及新冠，其中RP2D組中，11.1%的患者出現 3/4級肺炎。

在GPRC5D相關的口腔相關副作用方面，主要是口干，吞咽困難，舌炎和口腔炎以及食欲下降，優于味覺導致的體重下降方面，在治療初期體重有所降低，但是后續逐漸恢復。

PK方面，藥物暴露具有劑量依賴性，并且在12周左右達到穩定，抗體的半衰期在17天左右。在首次給藥了，藥物學藥濃度逐漸升高，并且在第7天達到平均最大學藥濃度。

療效方面，在BCMA/GPRC5D暴露組中，50-300mg治療的總體ORR為55%，其中CR和sCR為30%，VGPR為50%。而在 BCMA/GPRC5D naive組中，50mg治療組中，ORR為66.7%，其中CR和sCR為38.1%；而在RP2D治療組中，ORR為100%，CR和sCR為70.4%，VGPR以上為96.3；而在300mg劑量組中，CR和sCR為100%。

在 BCMA/GPRC5D naive組中，JNJ-5322治療12個月的PFS為74.1%，而在RP2D劑量組中，12個月的 PFS為95%，并且在該組中，截止日期前，除1位患者停止治療外，所有患者都在接受治療。

總結

通過臨床療效和安全性，確定JNJ-5322的而且臨床給藥劑量為，SUD為5mg,目標劑量為100mg。安全性方面，三抗和已經獲批上市BCMA或者GPRC5D雙抗具有更好或者相似的安全性。在BCMA/GPRC5D naive組中，ORR為100%，其中CR以上為70.4%。

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