編者按：抗菌藥物是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重要基石，然而耐藥性病原體的出現(xiàn)和傳播正嚴(yán)重威脅著人類(lèi)醫(yī)療健康體系。如今，抗菌素耐藥性已成為21世紀(jì)最嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。世界衛(wèi)生組織（WHO）指出，到2050年，每年可能約有1000萬(wàn)人死于抗菌素耐藥性，這也將超過(guò)癌癥的死亡人數(shù)，使得抗菌素耐藥性成為致死的主要原因。作為創(chuàng)新的賦能者、客戶(hù)信賴(lài)的合作伙伴以及全球健康產(chǎn)業(yè)的貢獻(xiàn)者，藥明康德致力于通過(guò)其獨(dú)有的CRDMO模式，以及其業(yè)內(nèi)領(lǐng)先的感染性疾病新藥研發(fā)賦能平臺(tái)，助力全球共同應(yīng)對(duì)這一重大的健康威脅。

新化合物對(duì)抗多黏菌素耐藥

在各類(lèi)耐藥菌中，革蘭氏陰性菌備受研究者關(guān)注。其包膜由三層結(jié)構(gòu)組成，其中最外層的外膜是革蘭氏陰性菌的標(biāo)志性結(jié)構(gòu)，富含可引發(fā)內(nèi)毒素休克的脂多糖（LPS）。外膜上分布的孔蛋白雖然允許小分子（比如氨基酸、小分子糖類(lèi)等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)）通過(guò)，但通過(guò)改變膜疏水性或孔蛋白突變等方式，卻能有效阻礙抗生素藥物分子的穿透——這正是革蘭氏陰性菌廣譜耐藥的重要機(jī)制。

由于革蘭氏陰性菌獨(dú)特的膜結(jié)構(gòu)，其對(duì)多數(shù)傳統(tǒng)抗生素類(lèi)別具有天然耐藥性，這使其成為臨床最危險(xiǎn)的病原體之一。雪上加霜的是，原本對(duì)其有效的抗生素也面臨快速發(fā)展的耐藥性問(wèn)題。這種雙重壓力使得針對(duì)革蘭氏陰性菌的新型抗菌藥物研發(fā)迫在眉睫。其中，LPS作為一種關(guān)鍵的致病因子，既是外膜的結(jié)構(gòu)組分，又是強(qiáng)效的病原體相關(guān)分子模式（PAMP）。在感染過(guò)程中，LPS既能激活人體先天免疫防御，過(guò)量時(shí)又會(huì)引發(fā)膿毒癥等致命性全身炎癥反應(yīng)。因此，靶向LPS的干預(yù)策略成為抗感染治療的重要研究方向。

目前針對(duì)LPS的抑制策略主要基于兩種機(jī)制：結(jié)構(gòu)拮抗和直接清除，但基于這些策略的現(xiàn)有藥物研發(fā)存在局限性，這也促使科學(xué)家們轉(zhuǎn)向新型LPS抑制劑的開(kāi)發(fā)。

2014年，研究者利用創(chuàng)新的熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）技術(shù)篩選體系，從土地桿菌（Pedobacter，一類(lèi)存在于土壤中的革蘭氏陰性菌）菌株培養(yǎng)液中分離出一系列具有LPS抑制活性的化合物，并研究了其生物活性。前期研究顯示，其中一種化合物及其類(lèi)似物對(duì)包括多黏菌素耐藥株在內(nèi)的多種革蘭氏陰性菌均表現(xiàn)出顯著活性，最低抑菌濃度（MIC）達(dá)微摩爾級(jí)別，因而有望成為對(duì)抗多黏菌素耐藥性革蘭氏陰性菌的候選藥物分子。

LPS抑制化合物合成新進(jìn)展

盡管這種具有LPS抑制活性的化合物早有文獻(xiàn)報(bào)道，但其藥物研發(fā)進(jìn)展長(zhǎng)期受限，主要原因在于現(xiàn)有合成方法難以支撐系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系（SAR）研究。如今，一項(xiàng)近期發(fā)表的研究成功突破這一技術(shù)瓶頸，建立了高效、可放大的全合成路線(xiàn)。論文顯示，藥明康德為該研究提供了賦能支持。

在后續(xù)的抗菌活性測(cè)試中，通過(guò)該路線(xiàn)合成的化合物表現(xiàn)優(yōu)秀，對(duì)野生型大腸桿菌表現(xiàn)出強(qiáng)效活性，且對(duì)耐多黏菌素菌株的活性未見(jiàn)降低。此外，對(duì)于陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌，該化合物殺滅耐藥株的能力同樣與殺滅野生型的相當(dāng)。該化合物在50%人血清環(huán)境中仍對(duì)大腸桿菌保持活性，對(duì)野生型鮑曼不動(dòng)桿菌也表現(xiàn)出強(qiáng)效抑制，但對(duì)銅綠假單胞菌的活性相對(duì)有限。

進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，該化合物對(duì)缺失LPS的鮑曼不動(dòng)桿菌及革蘭氏陽(yáng)性菌枯草芽孢桿菌的活性顯著降低，這表明其作用機(jī)制可能與革蘭氏陰性菌外膜的相互作用密切相關(guān)。

這項(xiàng)研究不僅解決了這種化合物的合成難題，同時(shí)為開(kāi)發(fā)新型抗LPS療法建立了關(guān)鍵技術(shù)路線(xiàn)。該化合物對(duì)多黏菌素耐藥菌株的活性，為應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)峻的革蘭氏陰性菌耐藥問(wèn)題提供了新的解決思路，展現(xiàn)出重要的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

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