一支2.5毫升的透明藥液看起來和純凈水別無二致，但里面卻有2x1014個活性基因藥物“分子”，它們攜帶著無數被改造的基因片段，這是9歲患兒安安（化名）的希望，也是一個家庭的希望。

2024年5月15日下午3時，醫院的重癥監護病房內，安安側躺在病床上，護士拿起注射器，通過預先埋置的腦室引流裝置Ommaya 囊將藥液注入安安腦室，安安成為了全球首位接受GM2神經節苷脂貯積癥AB型（下稱“GM2疾病”）基因治療的患者。

然而推動這一針誕生的背后，卻是安安的爸爸和媽媽楊桃（化名）——兩位毫無醫學背景的普通職員，他們兩年間輾轉于實驗室、倫理會與多封跨國郵件溝通中，不斷推進GM2疾病基因治療藥物的研發生產，上演的一場“生死拉鋸戰”。

尋醫問藥途中的楊桃和安安

“大家認為罕見病患者一定是等待被救，但當身處絕境沒有助力時，我們也許可以主動推進藥物研發和疾病診療。”楊桃堅定地說道。

對此，七色堇罕見病負責人吳坤向動脈網指出，楊桃走出來的這條路，很可能是解決中國罕見病研發困境的重要解決方案之一。

“楊桃的探索非常需要勇氣，也非常有價值，她的努力不光為自己的孩子帶來希望，更可能為全中國數百萬甚至上千萬無藥可治的罕見病患者提供可參考的路徑。這是一條少有人走的路，但我相信只要走的人多了，就會有越來越多專業機構和專家一起參與和完善。而這一切的起點，就是有像楊桃這樣的家長走出來，主動往前踏出第一步。” 吳坤表示。

01.

三年等來一紙基因檢測報告

2019年，凌晨兩點，4歲的安安突然從睡夢中坐起來大哭，一只腳火熱潮紅，一只腳冰涼如鐵，嚴重時一晚上出現四五次。

而且安安一聽到水龍頭的聲音就要捂上耳朵，上完廁所不敢摁下沖水按鈕，家人稍大的說話聲也會讓安安一驚，“像被嚇了一跳”。

這些沒有那么典型和突出的癥狀，讓安安父母一度誤以為是感統問題，但長期感統訓練收效甚微，直到三年后他們才知道，這些全都是GM2疾病的典型癥狀。

GM2疾病屬于神經退行性疾病，由基因突變導致缺乏GM2A激活蛋白，進而引發 GM2 神經節苷脂在神經細胞中積累，導致嚴重的神經退行性改變和神經炎癥，進而出現易驚嚇、走路不穩、四肢痙攣、智力倒退等。

安安便是如此癥狀。6歲上一年級時開始跟不上課程進度，無法正常寫字，美術課只能畫最簡單的太陽，簡單的單詞也難以聽懂，早上偶爾會把襪子穿在同一只腳上，要知道安安曾經可是不到4歲就能流利背誦長篇幅三字經的孩子。

而且在不到半年時間里，安安就進了兩次醫院，一次摔在大理石桌沿，一次騎車被摔倒在地上，縫了10針。磕磕碰碰對小孩子本是正常，可安安摔倒時卻不會用手保護，而是整個臉直接栽下去，隨著病情惡化，安安甚至難以正常走路。

安安運動退化，走一會就“耍賴”要奶奶背著

“要不你們試試基因檢測？”醫生提議。

2022年4月，楊桃在看到基因檢測結果的那一刻懵了——GM2A突變，疑似GM2神經節苷脂貯積癥。安安的一個基因出現移碼突變，相當于基因序列錯位，無法正常表達所需蛋白；另一個基因則在關鍵點發生點突變，導致蛋白質折疊錯誤，功能受損。

差之毫厘，謬以千里。人類基因組共有32億個堿基對，錯一個，可能就是一生。

楊桃瞬間渾身發涼，感覺心臟撲通一下“掉在地上”，匆忙上網搜索后，“罕見病”“發病率極低”“無藥可治”“預后很差”這幾個詞一直縈繞在楊桃腦海里，久久不能散去。

02.

別怕、別等，再難也要往前走

像安安這樣的罕見病患者并不少見。據相關數據，全球約有3億至4億人受到罕見病的影響，其中71.9%的罕見病與基因有關，69.9%在患者兒童期發病，近1/3的患兒在5歲前因無法獲得有效治療而死亡。

根據《中國罕見病定義研究報告》，符合新生兒發病率低于1/10000、患病率低于1/10000、患病人數低于14萬這三個條件之一的疾病即為罕見病。

而GM2疾病可以說是罕見病中的罕見病，首都兒科研究所附屬兒童醫院方面數據顯示，本病發病率約1/400000，以嬰兒型多見，還有報道稱該疾病的發病率低至百萬分之一。

“GM2疾病預后極差，嬰兒型在出生后四年內就會死亡，青少年型患者很少存活至十幾歲。” Taysha基因治療公司的首席醫療官兼研發負責人曾說道。

楊桃并沒有絕望，拿著基因檢測報告輾轉解放軍總醫院、廣州婦兒中心等多家三甲醫院，但得出的只有一個答案——無藥可治，只能對癥治療、控制癥狀。

相關數據顯示，全球7000多種罕見病，其中95%都無藥可醫。

罕見病新藥研發難點主要由于患者數量太少，而藥物研發成本高、時間長、風險大，企業投入產出比較低，導致多數藥企不愿涉足這一領域。

在無數個失眠的夜晚，楊桃都是在閱讀一篇篇醫學論文中度過，她了解到基因療法似乎可以有效治療GM2疾病。“基因治療離我們有些距離，但不至于遙不可及，很多實驗室在技術層面都可以完成，主要難在從實驗室走上臨床，以及突破血腦屏障，這一環節如果沒有人敢推、敢試，那么可能所有的罕見病家庭都會止步不前，只能陷入絕望。”

“我無法接受孩子過早離開自己，更無法接受自己什么都不做，看著孩子痛苦地離開。我要給孩子一次機會。不論怎樣，只要能完成臨床前研究，借助IIT臨床實驗（研究者發起的臨床研究），安安就還有一線希望。”

毫無醫學背景的楊桃決定自己推進藥物研發。

03.

迷宮的出口

楊桃并非一開始就成立了生物科技公司。

此前，她找到病友群、專業患者組織、慈善公益組織、生物醫學專業朋友……通過各種直接或間接的途徑，終于對接上廣州一家基因治療CRO（醫藥研發合同外包）企業，但企業不敢接楊桃的訂單，因為從企業角度看，罕見病家庭來直接求助，是為了尋找治療的希望，但是最終研發很難保證一定成功，萬一沒成功或出現風險，家長出現非理智行為怎么辦？

楊桃又通過公益組織轉向對接有專業經驗的醫生，但醫生說“沒藥治不了”，這就回到了最初的求藥原點，一度陷入死循環，就像走進一座沒有出口的迷宮。

又到開學季，安安背起書包往外走，可他已經因病休學一年多

功夫不負有心人，峰回路轉，楊桃通過廣州罕見病基因治療聯盟和七色堇罕見病接觸到了一位神經內科主任，答應可以嘗試推進IIT臨床實驗；還聯系到CRO企業賽業生物，可以負責小鼠模型構建和小鼠驗證；以及CDMO（醫藥合同研發生產機構）企業派真生物主要負責GMP級別質粒的藥物生產；CDMO企業金斯瑞蓬勃生物主要負責大型動物（猴子）試驗。

到這里還不能正式起步，因為所有費用需要楊桃一家承擔，出于合規、倫理等因素，她不能以患者家屬身份和醫生、企業等直接對接。

這時，楊桃決定自己成立公司。2022年10月13日，安安確診半年之后，公司正式成立。

“我們自己成立一家公司，用法人實體的身份來對接醫生和CRO公司，那就是公對公，而非私對公，整個流程就捋順了，資金一到位，后面推進也就快了。磕磕碰碰終于找到一條好像可以走下去的路，我知道這條路無比艱難，但只要能推動研發往前走一點點，我都愿意。”楊桃表示。

吳坤告訴動脈網，很多創新藥企的創始人很有情懷，希望支持罕見病群體，但是企業內部罕見病的立項越來越困難，很多罕見病家庭尤其是非醫藥背景的家庭會面臨巨大的困境——要在沉默中等待藥企突然關注自己的病種，這得需要多大的運氣？

“但如果患者自身主動推進，不只依賴藥企驅動呢？”在吳坤看來，類似楊桃探索的這一路徑，可能是未來中國罕見病研發困境的重要解決方案之一，類比于IIT，這個模式可以被成為PIT模式，“P”為Patient，即由患者家庭發起臨床試驗（后續依然對接IIT），主動推進藥物研發。但在此模式中，爭取機會的同時要注意如何規避風險。

據了解，IIT即“investigator-initiated clinical trials”，即由醫療衛生機構開展、以研究疾病為目的、而非以產品注冊為目的的臨床研究，主要目標是學術和醫療管理，而非商業價值。

吳坤認為，PIT模式理論上具備充足的合規性，本質即一家藥企正常研發生產藥物，找到醫生聯合作為研究者發起臨床研究，臨床試驗環節也通過了醫院倫理委員會考量，主要的區別就在于藥企是由患者家庭成立。

“95%的罕見病無藥可治，很大程度上因為患者太少，藥企投入產出比太低，很多藥企創始人也很為難，如果一部分患者家庭能主動聚合一定資金和力量，七色堇等更多機構和平臺再幫助他們‘補齊缺少的拼圖’，那么對于‘無藥企問津’的罕見病來說，或許會成為值得探索，且可行、可復制的模式。”

據吳坤分析，對于普通的疾病，患者驅動管線研發幾乎不可能，但是罕見病較特殊，種類太多，無法一一等待藥企立項，同時又有大量利好政策和快速通道支持研發和診療，尤其是中國獨有的IIT政策，有可能讓患者家庭有更多的機會和時間賽跑。另外美國當年根據真實事件拍攝的電影《良醫妙藥》，對中國一部分罕見病家庭有不小的參考借鑒價值。

04.

最后一塊拼圖

這條路可能走得通，但是楊桃仍然舉步維艱。

成立公司后，看似已經具備各項因素，但楊桃仍要調整預期，做好足夠心理準備，因為接下來的每一步可能都是“終點”，光是小鼠實驗階段就困難重重，之后還有GMP藥物生產、猴子實驗，以及尋找醫院推進臨床，步步維艱。

為提高成功率，楊桃夫妻找到了加拿大一個基因細胞治療企業Gencorrex Therapies Inc.的Dr. Jagdeep S Walia ，專注研究GM2疾病的基因治療，其中針對B型等亞型的基因治療藥物已在歐美進入臨床I/II期，對AB型GM2疾病的基因治療藥物已完成小鼠試驗，論文于2023年5月24日在國際期刊上公開發表。

也許是“精誠所至，金石為開”，Walia教授被楊桃的勇敢所感動，再加上資金、研發、生產等團隊均已具備，雙方一拍即合，教授同意合作。

但同意合作和合作落地并非一碼事，談合同是個難題。

“Walia教授很擔心在后期研發中自己的知識產權問題，比如萬一成功了需要在論文里體現什么樣的地位。為此，我們與Walia教授共同簽訂協議，以確保其知識產權。前前后后談了三個月，第四個月Walia教授終于開始把基因序列等實驗成果和我們分享。”楊桃告訴動脈網。

最終，Walia教授在本項目中主要負責基因替代治療藥物的設計、小鼠實驗原始數據的提供、猴子實驗方案和臨床方案的初步設計。

最后一塊拼圖終于完成，藥物研發終于全面推進。

賽業生物開始推進小鼠試驗，把藥物注入小鼠，小鼠存活，且體內出現目標蛋白，小鼠試驗通過。

楊桃帶安安參觀小鼠模型的繁育

用于小鼠試驗的藥物屬于科研級別，無法注入人體，用于人體的藥物必須達到GMP級別，即由通過藥品生產質量管理規范符合性檢查、并取得藥監局頒發《藥品生產許可證》的企業生產，此時派真生物上場，生產GMP級別質粒藥物。

“聯系到派真生物時，他們老板說這個項目不為掙錢，只收成本價，幫我們以最快的速度把藥物生產出來。生產出來后用同批次的藥物找到蓬勃生物，推進猴子試驗，蓬勃生物幫我們把成本一壓再壓，甚至因為此項目還受到了一定壓力。”楊桃表示。

據介紹，當時買了6只猴子做試驗，觀察三個月，注入藥物可以轉譯出目標蛋白，宏觀表現無不良反應，猴子生存狀態沒有明顯異常，肝臟等器官未出現不良反應，細胞層面各項指標正常，但出現了背脊神經炎，查詢論文發現，AAV基因治療若通過脊椎注射確實會出現一定炎癥，屬于普遍現象。

猴子試驗論證了相對安全性，動物試驗完成。

05.

一針下去，生死未卜

楊桃整理所有資料，開始尋找醫院和醫生推進IIT臨床試驗。

“找醫院做臨床試驗很難，幾乎所有醫生都害怕接觸身處絕境的患者，擔心家屬預期太高。基因治療表面看起來很簡單，就是打一針，把藥液注入患者體內，但注射這一針背后卻有無數的考量，最重要是患者的免疫反應問題，雖然已經制定了應對方案，但是效果因人而異，不打下這一針，誰都無法預知會發生什么。”楊桃感慨。

最后，昆明霍普禾森醫院收下了IIT臨床試驗的申請材料。2023年12月，醫院第一次倫理評審會議，實驗數據沒有大問題，但無法決定是否能打，畢竟是全球首例，醫院難以表態，一直被擱置。

直到2024年5月14日，醫院終于緊急召開第二次會議，楊桃下午兩點收到通知，兩點半會議正式開始，一個小時的會議仍然沒有確切結果，直到晚上八點，楊桃才收到了第二天進行治療的通知。

走到這一步，開心之余，楊桃內心更多的是恐懼。

“終于可以治療了，作為項目推進者我很開心，但是作為母親，我卻很擔憂，因為在全部過程中沒有任何一位專家能承諾這一針下去孩子就健康了，都不能保證這一針下去后孩子能夠維持現狀，甚至可能會有嚴重的副作用，曾有患兒在基因治療后高燒兩周，還有患者因為治療后的細胞因子風暴而死亡。”

毋庸置疑，楊桃所走的“PIT”模式并非完美，處于臨床試驗階段的藥物本身就存在療效和風險的不確定性，再加上基因治療的特性，哪怕是正式上市的產品也會有一定未知風險。

吳坤向動脈網強調，楊桃所用的AAV基因療法還不是成熟治療方案，尚不能做到利遠大于弊。“AAV腺相關病毒雖然已經是當前階段綜合優勢最明顯的遞送載體，但是濃度到一定劑量之后，依然可能會有較大的免疫毒性、肝損、神經毒性，而且這兩者之間還不是簡單的線性關系，同時因為AAV療法的特殊性，當前只有一次給藥機會。國內目前確實有很多創新藥企可以推進AAV療法，但作為一項值得期待的創新療法，依然存在很多不確定性，需要多方協作，把控各個環節。”

當時一位醫生直接告訴楊桃，這一針下去可能孩子當場就沒了。“我的眼淚一下就涌了出來，但是哪怕療效、風險、預后全部未知，我們都仍然堅定要給孩子打這一針，這不是完美的治療方案，但這是我們在絕望中唯一的道路，唯一能抓住的稻草。”楊桃表示。

另外，并非所有罕見病家庭都有能力復制該模式。

“這要求家庭有一定的經濟基礎，對疾病、對現有診療現狀和解決方案的利弊都要有足夠了解，還要足夠理性，能夠充分評估風險和收益。罕見病較特殊，一個家庭選擇走這條路，繞過了傳統研發體系，一定會帶來更高的風險。有些家長可能會認為這是在購買服務，花了錢就必須有解決方案有療效，但是這種研發的推進不能保證結果，甚至都不一定是正向的結果，這對家長的認知要求很高，也是PIT模式中要求最高的地方。”吳坤表示。

而且這一路徑在實操層面有較多合規因素需要考慮，一位醫藥領域律師表示，IIT試驗的醫院內部流程需要合規，尤其要通過醫院倫理委員會，以及與國外專家合作時要處理好保密問題。

北京中醫藥大學衛生健康法學教授、博士生導師鄧勇同樣認為，過程中要注意多方面的合規問題，包括倫理審查、數據合規、利益沖突、藥品研發生產的資質和流程等。“例如涉及兒童作為受試者的IIT，需遵循嚴格的倫理要求以及風險最小化原則，確保研究風險不超過日常醫療風險，除非潛在收益顯著且無更低風險方案。”

楊桃踏上這條路時也深知合規的重要性，她告訴動脈網，在推進藥物研發的全過程均有法律顧問參與，而且各個合作公司的法務也在相關環節緊密跟進。

06.

一度達到健康水平

楊桃做好了心理準備，2024年5月15日上午9時，安安到達醫院，術前檢查的同時，藥液已被-80℃保存送到醫院，分別放進-20℃、-8℃和2~8℃環境進行凍融，直至完全溶解成為液體，為避免藥品質量波動，這2.5ml與注射進6只猴子體內的藥品屬于同一批。

下午3時，重癥監護病房內，滿載希望和恐懼的藥液被注入安安體內，一小時、兩小時、三小時……一天、兩天、三天……幸運的安安幾乎沒有不良反應。

注射后一個月內，安安體內的GM2A激活蛋白水平一度翻了五倍，達到健康人水平，安安也開始能像正常人一般走路，但楊桃一家還沒來得及喜出望外，第二第三個月，蛋白水平就又降了下來，但仍高出用藥前的水平。

楊桃始終清晰地認知到，GM2疾病是神經退行性疾病，不能奢求完全治愈，只要安安不再繼續退化，就是成功。

截至發稿前，楊桃告訴動脈網，現在安安偶爾還是會半夜驚醒，但睡眠質量已經明顯提升。以前安安吃飯時，拿起勺子會像帕金森病人一樣顫抖，基本全靠喂，現在可以平穩很多，有時可以自己吃飯。

GM2疾病治療不可能一戰成功，打進這一針只是第一步，接下來楊桃要推進第二步，通過干細胞或外泌體治療探索神經系統修復，以達到改善患者生存質量的目的，以及同時進行第三步，探索以外泌體為載體補充目標蛋白，嘗試攻克該疾病。

“面對重大疾病，也許最開始的策略就不應該是一次性徹底治愈，而是先要把它轉化為不危及生命的慢性病，然后逐步攻克。”

“剛開始可能只有我們或很少人披荊斬棘地踏上這條路，現在越來越多罕見病家庭開始問我這條路該怎么走。但是個體家庭的力量實在太弱小，最后的成功率太低。如果能聚集社會多方甚者政府支持，也許會讓罕見病患者更快地見到真正的曙光。”楊桃表示。

# 后記：為罕見病家庭點亮希望之光

在罕見病的世界里，每一個患者都像是被命運遺忘的角落，而每一個家庭都在為生命的尊嚴與希望而戰。楊桃和安安的故事，不僅僅是關于一個家庭的“自救”，更是關于罕見病群體在絕境中掙扎與抗爭的縮影。他們的經歷，讓我們看到了罕見病家庭的無奈與堅韌，也讓我們深刻體會到，罕見病的治療不僅需要醫學的進步，更需要社會的托舉與支持。

當2.5毫升承載著基因密碼的藥液緩緩注入安安的腦室之際，亦是全球首例GM2疾病基因治療的破冰時刻。楊桃夫婦以非醫者之身，自掏腰包、自組公司、自推研發，硬生生在無路處辟出一條“PIT模式”（患者發起臨床試驗）的荊棘小徑。這條路，浸透了罕見病家庭“不等救、自己推”的血淚與孤勇，也像一面鏡子，映照出當前中國罕見病藥物研發體系亟待填補的巨大溝壑。

這背后更多的是無奈。全球7000多種罕見病，95%無藥可醫——這冰冷的數字背后，是無數個“安安”逐漸黯淡的生命。當藥企因投入產出比裹足不前，當傳統研發流程漫長如天塹，像楊桃這樣的家長被迫從絕望中站起，成為孩子的首席科學家、項目經理和籌資人。他們以家庭為單位，以愛為資本，承擔著本應由社會共擔的研發風險。這絕非長久之計，更非應然之態。

從楊桃的探索之路中，我們也看到了罕見病治療的艱難與復雜。從醫學知識的匱乏到研發資金的巨大壓力，從倫理合規的嚴格要求到治療效果的不確定性，每一個環節都充滿了挑戰。這不僅需要患者家庭的勇氣和智慧，更需要社會的支持與托舉。我們不能僅僅依靠少數像楊桃這樣的家庭去“自救”，而應該從政策、資金、科研等多方面為罕見病治療提供支持，我們也建議：

● 政策體系：構建國家級的生命防線

設立專項攻關基金：國家亟需設立“罕見病科研與藥物研發國家專項基金”，重點支持患者基數極小的“超罕見病”基礎研究與臨床轉化。基金應包含風險共擔機制，對失敗項目給予一定補償，降低研發機構顧慮。

優化IIT/PIT綠色通道：簡化由患者或研究者發起的臨床試驗（IIT/PIT）的倫理審查與監管審批流程，建立跨部門協同的“罕見病特需藥物快速通道”。明確患者家庭成立實體推進研發的合規路徑，提供法律與政策指引。

強化醫保與支付創新：探索建立“罕見病藥物國家談判機制”和“創新支付模式”（如分期付款、療效掛鉤支付、風險共擔基金），解決藥物上市后的可及性與可負擔性難題。將部分符合條件的罕見病診療納入基本醫保特殊保障范圍。

● 社會合力：編織多元支撐的安全網絡

構建“風險共擔”資金池：呼吁設立國家級或區域性的“罕見病藥物研發慈善信托基金”，由政府引導、企業捐贈、社會眾籌等多渠道注入資金，為有自救意愿但財力有限的家庭提供“第一桶金”和風險緩沖。

打造專業賦能平臺：支持建立“罕見病家庭自救聯盟”或公益性技術支撐平臺，整合法律、金融、研發、注冊、臨床等專業資源，為患者家庭提供“一站式”賦能服務，補齊能力短板，降低合規風險。

激發企業社會責任：倡導并激勵CRO、CDMO、藥企等產業鏈機構，設立“罕見病社會責任項目”，以成本價或非盈利模式承接患者家庭發起的研發項目。建立公開透明的“罕見病研發伙伴”認證與表彰機制。

● 科研協作：點燃開放共享的創新之火

建立罕見病科研數據庫與樣本庫：推動國家主導建設統一的罕見病臨床數據與生物樣本庫，打破信息孤島，實現數據共享，為研究提供寶貴資源。

促進知識產權靈活運用：探索建立“罕見病專利池”或“人道主義許可”機制，鼓勵科研機構和持有者，在保障基本權益的前提下，以更靈活的方式（如低價授權、技術共享）向患者家庭發起的項目開放核心技術與知識產權。

支持“先轉化，后完美”的漸進策略：科研界和資助方應重視支持能將疾病“絕癥”狀態先轉化為“可控慢性病”的階段性療法（如姑息治療、癥狀控制、神經修復研究），為患者爭取寶貴時間，等待根本性療法的成熟。楊桃和安安的故事讓我們看到了罕見病家庭的堅韌與希望，也讓我們看到了罕見病治療的艱難與挑戰。他們的經歷提醒我們，罕見病的治療需要全社會的共同努力。我們不能讓任何一個罕見病患者被遺忘，不能讓任何一個罕見病家庭在絕望中掙扎。讓我們攜手共進，為罕見病患者點亮希望之光，為他們的生命托舉起一片藍天。

楊桃一家的故事，是絕望中迸發的勇氣之光，但這束光不應只靠個體燃燒生命來維持。安安體內蛋白水平的波動提醒我們，對抗罕見病注定是一場漫長的馬拉松。我們呼吁：將這份個體的“孤勇”，轉化為由國家意志引領、社會力量協同、科研智慧支撐、全周期關懷保障的“全民托舉”。當制度化的支持網絡織就，當“PIT模式”不再是孤例而成為可及、可負擔、有保障的路徑選擇時，千千萬萬個“安安”才能在系統的守護下，等來真正可持續的生命曙光。這不僅是醫學的進步，更是一個社會文明與溫度的試金石。讓我們共同努力，讓絕望中的孤勇，成為照亮彼此、溫暖時代的火把。

*封面來源：123rf

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