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研究結(jié)果證實(shí)，PIK3CA突變與乳腺癌的不良預(yù)后顯著相關(guān)。

乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的疾病，對(duì)女性健康構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。關(guān)鍵基因如BRCA1、BRCA2和TP53突變等是遺傳性乳腺癌的明確風(fēng)險(xiǎn)因素，顯著提高了腫瘤發(fā)生的易感性。因此，全面了解乳腺癌中的基因改變對(duì)于識(shí)別新的治療靶點(diǎn)和改善患者預(yù)后至關(guān)重要。PIK3CA是PI3K/AKT信號(hào)通路中的關(guān)鍵參與者，其可通過(guò)PI3K/AKT通路誘導(dǎo)持續(xù)的AKT活化，促進(jìn)異常細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)化，抑制細(xì)胞凋亡，從而驅(qū)動(dòng)乳腺癌進(jìn)展。隨著乳腺癌治療向個(gè)體化醫(yī)療轉(zhuǎn)變，闡明PIK3CA突變?cè)诓煌橄侔﹣喰椭械念A(yù)后意義至關(guān)重要。

針對(duì)以上背景，此前一項(xiàng)發(fā)表于

BMC Cancer

圖1 研究標(biāo)題

研究方法

患者篩選與樣本處理

研究收集了2018年3月至2023年11月期間在安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院獲取的原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性病灶樣本用于PIK3CA檢測(cè)。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：(1) 經(jīng)病理學(xué)確診為乳腺癌；(2) 獲取的樣本符合檢測(cè)要求；(3) 取材符合倫理要求；(4) 能夠獲得完整的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)為：(1) 患有雙原發(fā)腫瘤（不包括雙側(cè)乳腺癌）；(2) 臨床資料不完整；(3) 樣本無(wú)法滿(mǎn)足PIK3CA檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

檢測(cè)中，首先提取連續(xù)石蠟切片并進(jìn)行蘇木精-伊紅（HE）染色。在低倍鏡下評(píng)估整個(gè)腫瘤組織的分布情況，用蠟筆標(biāo)記不含腫瘤的區(qū)域，這些區(qū)域?qū)⒈慌懦跈z測(cè)之外。隨后在高倍鏡下在玻片上選擇5個(gè)視野：上、下、左、右和中。在每個(gè)視野連續(xù)計(jì)數(shù)30個(gè)細(xì)胞，合并結(jié)果以計(jì)算樣本的平均腫瘤細(xì)胞含量。腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)超過(guò)20%的樣本被視為合格標(biāo)本。

在基線(xiàn)時(shí)對(duì)乳腺空芯針穿刺活檢組織或轉(zhuǎn)移灶穿刺活檢組織進(jìn)行浸潤(rùn)性乳腺癌分析。使用免疫組織化學(xué)（IHC）檢測(cè)來(lái)確定組織學(xué)分級(jí)、人表皮生長(zhǎng)因子受體（HER2）狀態(tài)、激素受體（HR）狀態(tài)和Ki-67指數(shù)。HR+定義為腫瘤細(xì)胞中雌激素受體（ER）或孕激素受體（PR）表達(dá)≥1%。HER2狀態(tài)根據(jù)免疫組化結(jié)果進(jìn)行分類(lèi)，對(duì)于HER2 IHC2+病例，進(jìn)一步進(jìn)行熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)以確認(rèn)是否存在擴(kuò)增。

在線(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)

為研究PIK3CA在乳腺癌中的表達(dá)，訪(fǎng)問(wèn)了cBioPortal數(shù)據(jù)庫(kù)考察PIK3CA突變狀態(tài)與無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）之間的關(guān)系。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用卡方檢驗(yàn)（Chi-square test）分析PIK3CA基因突變與臨床特征之間的關(guān)系。使用Kaplan-Meier法估計(jì)PFS，使用時(shí)序檢驗(yàn)（log-rank test）比較組間的生存分布。P值小于0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

研究結(jié)果

在線(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)分析

在分析臨床樣本之前，研究者使用cBioPortal數(shù)據(jù)庫(kù)評(píng)估了PIK3CA基因改變與癌癥患者預(yù)后之間的關(guān)系。在乳腺癌PIK3CA改變頻率中，突變的比例最高，其次是擴(kuò)增。PIK3CA的錯(cuò)義突變是主要的基因改變類(lèi)型，H1047R和E545K是常見(jiàn)的突變位點(diǎn)。此外，研究者還使用Kaplan-Meier估計(jì)法評(píng)估了135例乳腺癌患者的PIK3CA改變與PFS的關(guān)系。結(jié)果顯示，乳腺癌中PIK3CA改變與較差的PFS結(jié)局相關(guān)。41例PIK3CA改變患者的中位PFS為12.98個(gè)月（95%CI，8.18個(gè)月–18.14個(gè)月），而94例PIK3CA未改變患者的中位PFS為22.93個(gè)月（95%CI，17.25個(gè)月–48.30個(gè)月）。

圖2 基于cBioPortal數(shù)據(jù)庫(kù)的分析

（A）不同腫瘤類(lèi)型中PIK3CA改變頻率的分析，紅色矩形標(biāo)記了乳腺癌；（B）PIK3CA的突變景觀和突變位點(diǎn)，最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)是H1047R和E545K；（C）患者PFS的Kaplan-Meier圖

患者特征

研究共納入40例乳腺癌患者，均為女性，年齡范圍29-81歲，中位年齡54歲。隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)，18例患者存活，22例死亡。在所有入組患者中，根據(jù)常規(guī)病理分類(lèi)，75.0%（30/40）為HR+，25.0%（10/40）為HR-；57.5%（23/40）為HER2+，42.5%（17/40）為HER2-。22.5%（9/40）處于III期，77.5%（31/40）處于IV期。62.5%（26/40）患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（LN+），而37.5%（14/40）患者無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（LN-）。65.0%（26/40）患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而35%（14/40）患者無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。我們發(fā)現(xiàn)患者基線(xiàn)特征與生存狀態(tài)之間無(wú)顯著相關(guān)性（所有P>0.05）。詳細(xì)基線(xiàn)特征信息見(jiàn)表1。

表1 患者基線(xiàn)特征

PIK3CA突變頻率及分布

在40例患者中，使用ARMS-PCR技術(shù)檢測(cè)了PIK3CA外顯子9和外顯子20突變。總體而言，20例患者（50.0%）在分析的區(qū)域內(nèi)存在單一突變。在螺旋域（外顯子9）發(fā)現(xiàn)了8個(gè)突變（E542K, E545K），在激酶域（外顯子20）發(fā)現(xiàn)了12個(gè)突變——其中11個(gè)是H1047R突變，1個(gè)是H1047L突變。主要的突變“熱點(diǎn)”是激酶域（外顯子20）的H1047R。未觀察到E542K或E545D突變。突變頻率和分布詳見(jiàn)表2。

表2 PIK3CA突變類(lèi)型的分布及頻率

PIK3CA突變與HR狀態(tài)相關(guān)

根據(jù)PIK3CA突變狀態(tài)分別檢查乳腺癌患者的臨床特征（表2和表3）后發(fā)現(xiàn)，與PIK3CA野生型組相比，突變組更常見(jiàn)于HR+腫瘤，HR+患者中發(fā)現(xiàn)了19個(gè)點(diǎn)突變，HR-患者中發(fā)現(xiàn)了1個(gè)點(diǎn)突變（P=0.030）。未觀察到PIK3CA突變狀態(tài)與年齡、HER2狀態(tài)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)狀態(tài)、臨床分期或Ki-67之間存在顯著關(guān)聯(lián)（所有P>0.05）。

表3 不同PIK3CA突變狀態(tài)患者的臨床特征分布

PIK3CA突變與患者PFS相關(guān)

研究還探究了PIK3CA突變對(duì)乳腺癌患者PFS的影響，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為19個(gè)月（范圍：0–47個(gè)月）。不同亞型患者PFS數(shù)據(jù)如表4所示，Kaplan-Meier曲線(xiàn)見(jiàn)圖3。

表4 不同亞型乳腺癌伴或不伴PIK3CA突變患者的PFS

與PIK3CA野生型乳腺癌患者的中位PFS（25.0個(gè)月，95%CI，13.46個(gè)月–36.55個(gè)月）相比，PIK3CA突變患者中位PFS顯著縮短（13.0個(gè)月，95%CI，8.87個(gè)月–19.13個(gè)月），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）（圖3A）。在HR+患者中，突變組的中位PFS（13.00個(gè)月, 95%CI，10.56–15.45個(gè)月）與野生型組（25.0個(gè)月, 95%CI，7.99–32.01個(gè)月）之間也存在顯著差異（P=0.022）（圖3B）。由于納入患者數(shù)量有限，未對(duì)HR-乳腺癌患者進(jìn)行生存分析。在HER2+乳腺癌患者中，突變組的中位PFS（13.00個(gè)月, 95%CI，4.65個(gè)月–21.36個(gè)月）與野生型組的中位PFS（39.00個(gè)月, 95%CI，22.56個(gè)月–55.46個(gè)月）之間同樣存在顯著差異（P=0.003）（圖3C）。在HER2-乳腺癌中，突變型組與野生型組的中位PFS未發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)（P=0.442）。H1047R是最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)，其與患者較短的PFS相關(guān)，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（P=0.006）（圖3D）。H1047R (+)和H1047R (-)患者的中位PFS分別為12.00個(gè)月（95%CI，0.00-24.67個(gè)月）和20個(gè)月（95%CI，9.09–30.91個(gè)月）。

圖3 PIK3CA突變狀態(tài)對(duì)乳腺癌患者PFS影響的Kaplan-Meier曲線(xiàn)

討論與總結(jié)

本研究發(fā)現(xiàn)，PIK3CA總體突變率為50.0%，其中HR+患者亞組突變率最高，與既往研究一致。突變熱點(diǎn)集中于外顯子20的H1047R（14.8%）及外顯子9的E545K、E542K等位點(diǎn)。值得注意的是，H1047R突變占比最高，且與患者較短的PFS顯著相關(guān)。本研究的局限性包括：樣本量較小（n=40）、回顧性設(shè)計(jì)存在選擇偏倚、未納入治療前后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)導(dǎo)致難以評(píng)估突變與治療反應(yīng)的因果關(guān)系等。此外，單中心研究可能限制人群代表性，需多中心大樣本研究驗(yàn)證。盡管如此，本研究通過(guò)結(jié)合臨床病理特征與生存分析，在中國(guó)人群中系統(tǒng)探討了PIK3CA突變對(duì)乳腺癌預(yù)后的影響，為精準(zhǔn)分型治療提供依據(jù)。

未來(lái)研究方向可以聚焦于：1）探索突變亞型與耐藥機(jī)制的分子關(guān)聯(lián)；2）建立基于PIK3CA突變狀態(tài)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)模型等。相信隨著國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南指南逐步將PIK3CA突變檢測(cè)納入HR+/HER2-晚期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)診療路徑，精準(zhǔn)檢測(cè)技術(shù)的普及與新型PI3K/AKT通路抑制劑的臨床應(yīng)用將推動(dòng)乳腺癌個(gè)體化治療進(jìn)入新的階段。

參考文獻(xiàn)：

[1]Yan M, Zong Z, Guo W, et al. PIK3CA gene mutation status associated with poor prognosis of breast cancer: a retrospective cohort study. BMC Cancer. 2025;25(1):365. Published 2025 Feb 27.

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