腫瘤細胞中Toll樣受體(TLRs)等先天傳感器的異常表達和亞細胞定位與腫瘤前炎癥和癌癥進展相關，但其機制仍在很大程度上未知。破譯腫瘤微環境中的促炎介質將有助于癌癥治療的發展。

2025年7月18日，浙江大學/海軍軍醫大學/南開大學/中國醫學科學院/北京協和醫學院曹雪濤團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=52.7）在線發表題為“Phosphorylated Toll-like receptor 3 nuclear translocation in cancer cell promotes metastasis and chemoresistance”的研究論文，該研究表明核TLR3的鑒定為癌癥先天免疫傳感器的非經典功能提供了新的視角，JAK1/TLR3/PRMT5/c-Myc軸可能作為潛在的預后指標和克服化療耐藥的治療靶點。

通過對胰腺導管腺癌(PDAC)和多種其他癌癥樣本的免疫組織化學分析，研究團隊發現癌細胞一種為人熟知的細胞質dsRNA傳感器——TLR3，在化療應激下易位至細胞核。在體外實驗中，核TLR3增加了癌細胞的侵襲性和增殖性，并抑制了化療誘導的癌細胞凋亡。同時，攜帶核TLR3癌細胞的小鼠肝轉移增加，生存期縮短。在機制上，磷酸化激酶JAK1與核轉運因子α5協同作用，在S155位點磷酸化TLR3，誘導其核易位。化療應激誘導細胞核中dsRNA的異常聚集，這可能導致核TLR3活化。然后核TLR3募集蛋白精氨酸甲基轉移酶5 (PRMT5)結合到c-Myc上，促使c-Myc的對稱二甲基化和多聚化，從而激活c-Myc下游靶基因和促腫瘤信號通路。因此，臨床樣本中高水平的癌細胞核TLR3預示著患者預后較差，無病生存期和總生存期較短，對新輔助化療的反應較差。

慢性炎癥通常被認為是腫瘤轉移和化療耐藥的促腫瘤因素。模式識別受體(PRRs)作為免疫系統的關鍵哨兵，能夠識別外源性病原體相關分子模式(PAMPs)和內源性損傷相關分子模式(DAMPs)。這一識別事件迅速激活身體對危險信號的防御，刺激先天免疫并促進炎癥反應。事實上，PRRs是信號級聯反應的關鍵激活因子，可促進各種炎癥細胞因子和趨化因子的上調。除了參與宿主防御病原體的關鍵作用外，PRRs還參與多種癌癥相關的細胞過程，包括癌癥的發生和轉移。PRRs可以識別腫瘤中不穩定的基因組，矛盾地同時介導抗腫瘤或促腫瘤作用。DAMPs包括癌細胞中的異常核酸和凋亡或壞死癌細胞釋放的游離DNA，可被PRRs識別，激活干擾素(IFN)通路，促進抗腫瘤免疫反應。在癌癥中，PRRs在癌細胞中廣泛表達，也在腫瘤微環境(tumor microenvironment, TME)的上皮細胞、內皮細胞和成纖維細胞中表達。它們甚至作為致癌蛋白，通過非免疫功能促進腫瘤進展。然而，幾十年來對PRRs的研究主要集中在其誘導宿主防御炎癥反應的活性上。與TME中的PRR功能相關的致癌途徑仍需進一步研究。

Toll樣受體(Toll-like receptor,TLRs)是最早發現的PRRs之一，具有識別病原體和激活先天免疫的功能。TLR在抗腫瘤或促腫瘤免疫中表現出復雜的雙重作用。例如，TLR激動劑可以激活免疫細胞，包括巨噬細胞、樹突狀細胞(DC)、T細胞和自然殺傷細胞(NK)，從而增強癌癥免疫治療。相反，TLR可以觸發促瘤性炎癥，并提供腫瘤生存信號，誘導腫瘤發生，促進炎癥和免疫抑制TME的形成和癌癥轉移。TLR和下游NF-κB信號的激活被證實能夠促進腫瘤的發生。在這些TLR中，TLR3是雙鏈RNA(dsRNA)的傳感器，識別病毒dsRNA激活trf依賴的信號通路，在正常細胞生理中啟動宿主抗病毒免疫反應。TLR3主要通過激活針對癌細胞的免疫反應，對腫瘤進展發揮抑制作用。TLR3信號傳導誘導I型干擾素產生，激活NK細胞和DC，最終通過NK細胞或T細胞介導的細胞毒性消除腫瘤細胞。矛盾的是，新出現的證據表明TLR3也可能通過增強惡性細胞增殖和生存信號而表現出促腫瘤特性。研究團隊曾經報道過，肺上皮細胞TLR3可以感知循環腫瘤外泌體RNA，從而導致肺趨化因子的產生、炎癥中性粒細胞的募集和促轉移生態位的形成，從而促進癌癥的肺轉移TLR3異常激活可誘導促炎細胞因子和腫瘤免疫抑制。然而，癌細胞異常TLRs的促瘤作用，特別是TLR3在癌癥患者中的表達，以及TLRs在TME中作為致癌蛋白的潛在機制迫切需要進一步闡明。

一般認為TLR對PAMP或DAMP的識別主要發生在細胞質或內體中。然而，細胞核是癌癥相關基因異常的主要發生場所，包括DNA損傷、RNA轉錄異常、修飾和剪接改變。研究團隊鑒定出一種定位于細胞核的DNA傳感器hnRNPA2B1，它可以直接識別細胞核中的病原體DNA，從而誘導干擾素的產生并引發免疫反應，清除DNA病毒的感染，這表明核內固有傳感器在識別核酸和觸發下游炎癥反應方面發揮著重要作用。事實上，許多膜結合或細胞質的PRR能夠感知細胞核變化，一旦轉移到細胞核中，就會引起炎癥反應。例如，cGAS 識別致病DNA或DAMP DNA，并轉位至細胞核，通過同源重組抑制DNA修復，從而促進腫瘤形成。值得注意的是，據報道，細胞質TLR3的表達是乳腺癌、肺癌、和食管癌患者預后不良的預測因子，并且與腫瘤增殖、侵襲、轉移和化療耐藥等表型相關，但這些研究尚未描述TLR3的亞細胞定位。研究團隊的前期研究表明，TLR3也位于癌細胞的細胞核中，尤其是在新輔助化療后。然而，TLR3為何位于惡性細胞的細胞核內以及化療藥物如何促進TLR3的核轉位仍不清楚。

該研究報道，癌細胞中的TLR3在化療應激下發生核轉位，并作為致癌蛋白募集精氨酸甲基轉移酶PRMT5，促進c-Myc的二甲基化和多聚化，從而促進癌癥轉移和化療耐藥。磷酸激酶JAK1介導的TLR3S155位點磷酸化以及核轉運因子導入蛋白α5是TLR3核轉位所必需的。人癌組織分析進一步證實了核內TLR3高表達與新輔助化療療效不佳及患者預后較差的相關性。這些發現為癌細胞中異常PRR的促腫瘤作用提供了新的見解，有望成為癌癥精準治療的潛在治療靶點。

圖1 TLR3在癌癥中特別是在新輔助化療后發生核定位（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02307-7