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吸煙有害健康！尼古丁成癮仍然是全球范圍內疾病和早逝的主要原因之一。尼古丁通過調節大腦中與獎賞和厭惡行為相關的神經通路發揮作用，盡管會帶來一系列負面后果，但吸煙者仍趨之若鶩。當尼古丁成癮者試圖戒煙時，大腦中又會激活額外的神經機制產生一種厭惡性的戒斷狀態，這導致尼古丁使用者極高的復吸率。腦干的腳間核（IPN）及其來自內側韁核的突觸前輸入是介導尼古丁戒斷所引發厭惡癥狀的關鍵腦區，但其下游的神經靶點是什么呢？

基于此，2025年7月17日，芝加哥大學麻醉與危重病醫學系DANIEL S. MCGEHEE研究團隊在JNeurosci雜志發表了“Nicotine Withdrawal Drives Aversive Behaviors by Recruiting Inhibitory Interpeduncular Nucleus Inputs to the Laterodorsal Tegmentum in Mice”揭示了尼古丁戒斷引發厭惡情緒的神經環路機制。

急性攝入高劑量尼古丁所產生的厭惡效應依賴于 IPN 中的抑制性 GABA 能神經元向背外側被蓋核（LDTg，調控多巴胺獎賞信號的重要腦區之一）的投射。作者在本研究中發現，利用光遺傳學技術抑制這些從 IPN 到 LDTg 的神經投射，可以顯著減輕雄性和雌性小鼠在尼古丁戒斷期間的行為和生理反應。通過光纖記錄技術，還發現尼古丁戒斷會削弱與獎賞相關的神經信號，表現為 LDTg 神經元活動降低以及伏隔核中多巴胺釋放減少。這些研究揭示了在尼古丁戒斷過程中，厭惡通路與獎賞通路之間存在直接聯系，為治療尼古丁成癮提供了新的潛在靶點。

圖一 抑制GABA能IPN-LDTg輸入在尼古丁戒斷期間產生偏好行為

問題提出：已有研究數據表明，IPN在尼古丁戒斷過程中發揮了重要作用，但具體是哪類IPN細胞以及其下游作用腦區在介導戒斷癥狀方面尚未被深入研究。

根據之前的研究結果：IPN投射到LDTg的神經通路參與了高劑量尼古丁引發的厭惡反應，于是作者提出假設：這一神經投射也可能參與尼古丁戒斷所引起的厭惡體驗。為了驗證這一假設，利用Gad2-Cre小鼠，選擇性地在IPN的GABA能神經元中表達抑制性光敏感蛋白NpHR或對照蛋白eYFP并植入光纖。通過腦片電生理記錄實驗，在IPN中驗證了光敏感蛋白的功能，結果顯示光刺激能夠引起細胞膜超極化和抑制性電流反應，證明了NpHR的有效性和功能正常。

圖二 在尼古丁戒斷期間抑制IPN-LDTg的GABA能輸入會引發位置偏好

尼古丁依賴的小鼠和沒有接觸過尼古丁的對照小鼠，是通過給它們喝不同的水來區分的：一種含有酒石酸尼古丁（游離堿基形式的尼古丁），另一種是僅含酒石酸鹽的溶液。為了提高飲水的適口性，兩種溶液中均加入了2%的糖精。每組小鼠在其家籠中只能獲取其中一種溶液作為唯一的飲水來源并持續四周。實驗中小鼠以群養方式飼養，并被隨機分配到三個實驗組中：尼古丁未接觸組（僅飲用酒石酸鹽溶液），尼古丁依賴組（飲用含尼古丁溶液+注射生理鹽水），尼古丁戒斷組（飲用含尼古丁溶液+注射美卡拉明）。

注：作者使用的美卡拉明劑量為2mg/kg，該劑量已被證實可誘發慢性尼古丁暴露小鼠出現明顯的戒斷癥狀。

在本實驗中，尼古丁戒斷引起的情緒行為通過實時位置偏好測試進行評估。當光刺激LDTg抑制GABA能IPN軸突末梢時，在尼古丁戒斷小鼠中觀察到了明顯的位置偏好行為，但在尼古丁未接觸或尼古丁依賴小鼠中則沒有這一現象。

圖三 沉默從IPN到LDTg的GABA能投射可減輕尼古丁戒斷的嚴重程度

既然揭示了小鼠產生尼古丁依賴，那么作者進一步思考IPN-LDTg投射在其中發揮了什么作用呢？

為了研究IPN-LDTg投射在尼古丁戒斷所引發的軀體癥狀中的作用，研究人員將小鼠隨機分為飲用含尼古丁溶液組和僅飲用酒石酸鹽溶液組。通過注射美卡拉明誘導尼古丁戒斷，并在有無光遺傳抑制GABA能IPN-LDTg投射的條件下觀察軀體戒斷癥狀。

在對照實驗中，未發現酒石酸鹽組與尼古丁組之間在軀體癥狀數量上有顯著差異，但接受美卡拉明注射的小鼠表現出更長時間的軀體行為，而這一效應可通過抑制IPN-LDTg投射得以逆轉。在軀體行為中，抖動和舔爪是持續時間最長的行為。這些數據表明，IPN-LDTg的GABA能投射在尼古丁戒斷過程中對軀體癥狀的表達起到了重要作用。

快感缺失是指體驗愉悅的能力下降，是尼古丁戒斷的另一癥狀。作者將小鼠隨機分為尼古丁未接觸組和尼古丁依賴組，在家籠中提供分別浸過異性小鼠尿液或水的棉簽進行測試。結果顯示，正常情況下小鼠更傾向于嗅聞尿液而非水或其他氣味。但在尼古丁戒斷期間這種偏好減弱，而如果對抑制IPN-LDTg GABA能投射可以恢復該偏好。這表明IPN到LDTg的神經投射參與了尼古丁戒斷期間社交氣味偏好的改變。

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除了軀體癥狀，已有研究表明IPN還介導尼古丁戒斷的情緒癥狀。為了測試IPN到LDTg的投射是否影響情緒相關行為，研究人員在曠場和新物體探索任務中進行行為評估。尼古丁戒斷小鼠在中心區域的停留時間并未改變，但在抑制IPN-LDTg投射后，其活動距離和進入中心區域的次數恢復到與尼古丁未接觸組相似的水平。此外，所有組的小鼠都表現出接近新物體的趨勢，但尼古丁戒斷小鼠與新物體互動的時間更短，而抑制該通路可以逆轉這一現象。

綜合來看，這些結果表明IPN-LDTg輸入通路在尼古丁戒斷引起的情緒行為變化中發揮了關鍵作用，也提示該神經連接可能與焦慮相關行為有關。

其實這就像生活中戒煙的人群會非常焦慮暴躁一樣，過程很痛苦啊！

圖四 在尼古丁未接觸、依賴和戒斷小鼠中，新物體互動引發的多巴胺釋放呈現出不同的動態變化

新物體互動所引發的刺激已被證實可以引起伏隔核中多巴胺釋放的增加。

作者觀察到，新物體互動會顯著增強LDTg的神經元活動，這可能有助于多巴胺釋放的增強，因為LDTg的激活支持多巴胺神經元的爆發式放電。因此作者提出假設：尼古丁戒斷期間LDTg活性的下降可能是導致相關低多巴胺狀態的原因之一。

為了驗證這一假設，在伏隔核中表達了熒光多巴胺sensor GRAB-DA用于監測新物體互動期間的多巴胺動態變化。令人意外的是，新物體互動引起的伏隔核多巴胺釋放呈現出多樣化的變化模式。與LDTg活動變化類似，發現很多情況下，新物體互動后多巴胺迅速升高；但也存在沒有反應的情況，以及在接觸物體前就出現多巴胺升高、而在互動后迅速下降的現象。這三種反應類型的分布在對照條件下相對穩定，但在尼古丁戒斷期間，表現出多巴胺升高的反應比例略有減少。為了量化這種變化，這些數據表明，尼古丁戒斷可以通過對新物體互動的多巴胺反應與其他對照組區分開。

圖五 IPN的GABA能神經元既與LDTg中的GABA能神經元形成突觸，也與谷氨酸能神經元形成突觸

尼古丁戒斷期間，LDTg神經元活動的下降可能是由于這些神經元受到的GABA能輸入增強所致。已有研究表明，IPN中的GABA能神經元在尼古丁戒斷期間會被激活，并向LDTg發出密集的投射。此前，作者的實驗室通過離體電生理記錄發現，IPN到LDTg的輸入是GABA能的，并且這些連接在高劑量急性尼古丁引發的厭惡反應中起重要作用。然而，d到底LDTg中哪些細胞類型受到IPN輸入的抑制呢？

為了探討這一問題，作者使用狂犬病毒跨突觸示蹤技術標記了從IPN單突觸功能性的GABA能輸入到LDTg的神經通路。在ChAT-cre、GAD-cre或Vglut-cre小鼠的LDTg中表達Cre依賴的病毒，分別靶向膽堿能、GABA能和谷氨酸能的LDTg細胞類型。結果顯示，雖然也觀察到了對膽堿能和谷氨酸能LDTg細胞的局部連接，但這些連接的數量遠少于與GABA能神經元之間的連接。作者還對來自IPN的單突觸輸入進行了GAD染色，以識別GABA能輸入的亞群。令人意外的是，發現來自IPN的GABA能神經元不僅投射到LDTg的GABA能神經元，也投射到谷氨酸能神經元。對于所有三種LDTg起始細胞群，來自IPN的投射大多為GAD陽性。進一步分析IPN向LDTg投射的亞區分布，發現不同LDTg細胞類型的輸入在解剖結構上存在差異。總體來看，IPN的GABA能神經元主要投射到LDTg的GABA能和谷氨酸能神經元。盡管尼古丁戒斷期間IPN活性增強導致了LDTg整體活動的抑制，但在這些條件下，LDTg中GABA能神經元活動的變化可能也具有重要意義。

總結

本研究揭示了尼古丁戒斷引發厭惡行為的神經環路機制，發現IPN向LDTg的抑制性GABA能輸入在戒斷期間被顯著激活，進而誘發厭惡性情緒。這一發現不僅深化了對尼古丁依賴與戒斷反應的神經生物學理解，也為開發針對該通路的新型戒煙干預策略提供了潛在靶點。

研究為治療尼古丁成癮提供了潛在靶點，但目前尚未涉及藥理或非藥物干預手段對該通路的調控效果，未來需開展更多干預性研究以推動成果向臨床轉化。

文章來源

https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2405-24.2025