1934 年Rupert Willis提出了腫瘤細胞休眠的概念。1954年Geoffrey Hadfield認為這群細胞是進入了“暫時有絲分裂停滯”狀態。 這些休眠的腫瘤細胞如果隨機被激活，則出現了晚期轉移。

休眠的腫瘤細胞不同于腫瘤干細胞

腫瘤干細胞是慢細胞周期細胞，并不是細胞周期阻滯，因而與休眠腫瘤細胞不同。其次，雖然一些干性標志物（SOX2，NANOG, NR2F1)在部分休眠腫瘤細胞表達，但是不是所有休眠細胞都表達。

休眠腫瘤細胞特征

腫瘤細胞休眠周期

1：占據niches

播散性癌細胞需要找到合適的支持niches，不同的腫瘤有不同的偏好，前列腺癌喜歡骨，腺腔型的乳腺癌也是如此；而三陰性乳腺癌(TNBCs)更喜歡內臟器官。

對骨的偏好與乳腺癌中MAF癌基因表達的增強以及乳腺癌和前列腺癌細胞CXCR4的表達有關。CXCR4使它們能夠回到分泌CXCL12和αvβ3整合素的骨髓壁龕中，使它們與含有Arg-Gly-Asp(RGD)基序的骨基質蛋白（維管素、纖維連接蛋白和骨橋蛋白等）結合。

當然除了分子指引，還有多種機制參與。播散性癌細胞需要競爭和取代占據生態位的細胞才能定植嗎？在靜脈注射含有少量HSCs的中劑量同基因骨髓后，需要進行清髓以實現植入，這導致了一種觀點，即有限數量的骨髓HSC壁龕都被占用。

然而，最近的研究表明，當大量的HSCs被移植時，許多血管周圍的壁龕仍然是空的，可以植入，這導致骨髓中HSCs的數量大量增加。相反，粒細胞-單核細胞祖細胞(GMPs)的數量保持不變，表明這種細胞類型的生態位被填充。

藥物

plerixafor（CXCR4拮抗劑）開始進行臨床研究（NCT00903968.，文獻6），初步結果安全有效。

2：相互作用并利用Niches

休眠的癌細胞與構成生態位的不同細胞之間，存在復雜的動態相互作用。環境中的物理因素，如氧氣的可用性，可能在限制細胞增殖，并促進耐藥性方面發揮作用。MDA-MB-231乳腺癌細胞在體外暴露于慢性間歇性缺氧，進入以G0-G1細胞周期阻滯為特征的休眠狀態。在體內低氧條件下，暴露的腫瘤細胞打開休眠標記，并容易成為休眠。

在多發性骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌中，越來越多的證據表明，在癌細胞與生態位細胞及其分泌分子的相互作用下，誘導休眠，導致化療耐藥。

關于骨內生態位，來自原代成骨細胞的條件培養基和與MC3T3成骨細胞前體細胞共培養，降低5TGM1多發性骨髓瘤細胞增殖。以前已經證明，骨內壁龕中的細胞外骨橋蛋白誘導ALL細胞退出細胞周期并進入休眠。

骨內生態位中的AnnexinA2也被證明通過上調GAS6（TAM家族受體酪氨酸激酶的配體），誘導休眠。GAS6可以由成骨細胞產生，并在體外阻止PC3人前列腺癌細胞的增殖。GAS6-Axl信號誘導的休眠是由前列腺癌細胞TGFβ和TGFβR的上調介導的。

藥物

AXL inhibitor bemcentinib（BerGenBio ASA，BGB-324）多個癌種的臨床試驗在開展。

NCT03965494 AXL Inhibitor BGB324 in Treating Participants With Recurrent Glioblastoma Undergoing Surgery

NCT03649321 Chemotherapy With Nab-paclitaxel/Germcitabine/Cisplatin +/- BGB324 With Pancreatic Cancer

NCT02922777 Trial of Dose Escalated BGB324 in Previously Treated Non-small Cell Lung Cancer.

3：細胞重編程，適應生態位

休眠的癌細胞是預先編程的，還是被niches重新編程為休眠？

5TGM1多發性骨髓瘤細胞與成骨細胞前體細胞的共培養, 可以上調體內參與休眠的的幾種基因。雖然有條件的培養基中的可溶性因子能夠抑制體外的增殖，但卻需要直接的細胞與細胞之間的接觸來啟動轉錄，重編程休眠的癌細胞。與休眠相關的基因主要是由轉錄因子IRF7和SPIC調控的基因，這表明干擾素信號在休眠的癌細胞生態位中發揮作用。

4：建立長時間休眠

休眠的癌細胞進行細胞重編程的過程，確保了它們適應生態位并逃避免疫監視。休眠的癌細胞與生態位的先天和適應性免疫細胞之間的復雜相互作用，可能在維持真正的細胞休眠中發揮作用。

腫瘤細胞下調APC細胞的MHC1類分子表達，降低抗原遞呈能力。表達免疫檢查點，誘導T細胞耗竭等。通過這些機制，腫瘤細胞可以逃避免疫監視，能夠長時間處于休眠狀態。

激活和恢復效應細胞，清除抑制性性免疫細胞是這個階段的主要治療策略。

1. 細胞因子：如IL-2，已經有眾多企業布局。可以閱讀：

2. 清除Treg等抑制性免疫細胞：點解閱讀：
   

3. 免疫檢查點抑制劑等。

5：Niches中的休眠細胞被重新激活

在適應營養不良的環境一段時間后，休眠的癌細胞積累了足夠的營養物質來增殖和擺脫休眠。另外腫瘤免疫微環境改變，比如免疫衰老，化療等引起的免疫損傷，免疫抑制劑的使用，免疫微環境異質性免疫細胞（MDSCs，Treg，TAMs，TANs等），TGF-β，IL-18等細胞因子表達。

休眠腫瘤細胞所在的Niches重編程，也是激活的一個因素。

與新血管形成相關的過程也重塑了細胞外環境。駐留在血管周圍生態位中的休眠細胞通過血小板反應素1介導的內皮細胞相互作用來實現，新血管的萌發通過產生骨膜素和TGFβ1來刺激休眠細胞的重新激活和腫瘤的生長。

主要參考文獻

1. Willis, R. A. The Spread of Tumours in the Human Body (J. & A. Churchill, 1934).

2. Hadfield, G. The dormant cancer cell. Br. Med. J. 2, 607–610 (1954).

3. Gimbrone, M. A. Jr., Leapman, S. B., Cotran, R. S.& Folkman, J. Tumor dormancy in vivo by prevention of neovascularization. J. Exp. Med. 136, 261–276 (1972).

4. Pierce, G. B. & Speers, W. C. Tumors as caricatures of the process of tissue renewal: prospects for therapy by directing differentiation. Cancer Res. 48, 1996–2004 (1988).

5. Lapidot, T. et al. A cell initiating human acute myeloid leukaemia after transplantation into SCID mice. Nature 367, 645–648 (1994).

6. Ghobrial, I. M. et al. Phase I/II trial of the CXCR4 inhibitor plerixafor in combination with bortezomib as a chemosensitization strategy in relapsed/refractory multiple myeloma. Am. J. Hematol. 94, 1244–1253 (2019).

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