這個世界需要英雄。

十年以前，一場冰桶挑戰曾經風靡全球。彼時，無數體育明星和社會名流參與其中。

ALS冰桶挑戰賽（ALS Ice Bucket Challenge）要求參與者發布自己被“冰水灌頂”的視頻，然后便可以“點名”其他好友來參與挑戰。活動規定，被邀請者可以選擇接受挑戰，也可以選擇為對抗漸凍癥（肌萎縮側索硬化癥，ALS）捐出100美元。

發起這項運動的皮特·弗拉特斯（Pete Frates），正是一位漸凍癥患者。而在患病前，他是一名棒球運動員，2011年在比賽中手腕被快球擊中，之后被發現患有漸凍癥。

這項挑戰幫助漸凍癥研究籌集到至少2.2億美元。2019年，皮特·弗拉特斯去世，終年34歲。漸凍癥協會表達了對弗拉特斯的悼念：“皮特·弗拉特斯永遠地改變了漸凍癥的發展軌跡”。

2021年7月30日，蔡磊在北京，發起了第二次冰桶挑戰，開啟了“破冰之旅”。

無藥可用

作為一種罕見病，漸凍癥算是成名已久。

神經病學之父，讓-馬丁·夏科（Jean-Martin Charcot）于 1874 年首次描述了漸凍癥的主要癥狀，并命名為Amyotrophic lateral sclerosis（肌萎縮側索硬化癥）。

1939年5月，MLB歷史上最偉大的一壘手，“鐵馬”盧·賈里格（Lou Gehrig）因為身體不適，終止了連續2130場出賽記錄。之后，他被確診為漸凍癥。

1939年7月4日，盧·賈里格在洋基體育場發表了他的告別演說，從此漸凍癥開始為人所知。在美國，漸凍癥又被稱為盧·賈里格病。

可是一百多年以來，漸凍癥一直處于無藥可用的狀態。

目前，臨床上常用的依達拉奉，利魯唑等藥物，都只能延長幾個月的壽命。以至于，Biogen公司的Tofersen，一款III期臨床失敗的藥物，就因為針對SOD1突變的機理明確，也被FDA和EMA批準上市。

AMX0035已接近退市

事實上，不僅漸凍癥處于無藥可用的尷尬狀態。幾乎所有的神經退行性疾病（Neurodegenerative disease，ND）也是同樣的狀態。

世界上四大神經退行性疾病分別為阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、肌萎縮側索硬化癥（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)以及亨廷頓病（Huntington's disease，HD）。這些疾病以慢性、進行性神經功能損害為特征，目前都無法徹底治愈。

C9orf72 在細胞核中調控 DNA 損傷修復的新功能，何麗瑩

以大眾熟知的老年癡呆癥（阿爾茨海默癥）為例，成藥率僅為0.5%，讓無數英雄盡折腰。以至于存在30年的Aβ致病假說都開始搖搖欲墜。

為什么這么難？

最關鍵的一點，是在于神經退行性疾病的發病機制尚不完全清楚，這使得研發針對特定靶點的藥物變得困難。就好比游戲BOSS已經達到“無招勝有招”的境界，動不動就是0幀起手。

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以漸凍癥為例，自 1993 年發現第一個 ALS 突變基因 SOD1 起，研究人員對 ALS 已經開展了約 30 年的研究，但越研究越復雜。

上文提到的Tofersen，針對罕見病ALS中占比2%的SOD1單基因突變，歷經九九八十一難，最后III期臨床依然沒能到達主要終點。最后還是靠FDA網開一面，才能上市“滿足患者迫切的臨床需求”。

其次，神經系統的復雜性使得藥物研發更加困難。

目前，人類所知的最為復雜的“神經網絡”，恰恰就在我們每個人體內。人類的神經系統包含大約860億個神經元，這些神經元的軸突長度從200微米到1米多，它們通過復雜的網絡相互連接，讓我們得以感知，思考，運動。

同時，與身體的其他細胞不同，大多數神經元在成熟后就失去了再生能力，典型的“死一個少一個”。

所以，當人類的平均壽命從30歲飛躍到70歲的時候，神經退行性疾病的發病率也迎來的飛躍。

開玩笑的說，上帝設計人體的時候，并沒有想過人類能如此長壽，沒有配置好足夠耐用的網絡設備。

而當人類逐步老去，體內的蛋白質開始不停的出現錯誤折疊。在大部分情況下，我們的免疫系統會清理這些錯誤。但是，當這些錯誤在神經系統上累積之后，各種神經退行性疾病就開始出現了。

從這個意義上說，神經退行性疾病是衰老的重要一環，而神經修復無異于“逆天而行”。

逆流而上

現任宇宙第一大藥廠禮來（LLY.US），市值達到了前無古人的8500億美元。表面上看是踩中了GLP-1的超級大風口。

但更深層次的原因，則是禮來在阿爾茨海默病（AD）領域的野心和積累。

2024年7月2日，FDA批準了禮來的阿爾茲海默病新藥Kisunla（通用名：donanemab，多奈單抗）。

這是一款針對阿爾茨海默病（AD）病理蛋白——β淀粉樣蛋白（Aβ）的抗體藥物。用于治療出現早期癥狀的阿爾茨海默病患者，包括輕度認知障礙（MCI）患者以及處于輕度癡呆階段的阿爾茨海默病患者。

在此之前，禮來已在AD研發領域投入了超過80億美元。

在神經退行性疾病治療市場方面，根據Mordor Intelligence的報告，預計2024年市場規模將達到551.2億美元，到2029年將達到778.2億美元。

廣闊的市場和貧瘠的可選藥物。無數MNC在AD等領域瘋狂撒幣，正是希望征服這“最后的藍海”。

在國內，也有不少企業敢于挑戰神經修復領域。

位于北京石景山的達爾文細胞生物，憑借全球首研的蛋白聚合物提取技術，在神經修復領域逆流而上。

目前適應癥為腦卒中、漸凍癥、阿爾茨海默病的1類生物藥“阿利妥”，依靠突破性的藥效實驗數據，已經在首都醫科大學附屬天壇醫院同期開展罕見病--漸凍癥的“IIT”（研究者發起的臨床研究）雙盲臨床實驗。在這項研究中中，“阿利妥”展示出了突破性的療效。

在ALS藥物的臨床研究中，會用到一套量化的指標，被稱為ALSFRS-R量表（探討肌萎縮側索硬化癥功能評分量表）的評分。這個量表包含12個問題，評估漸凍癥病人說話，吞咽，行走，呼吸等12個項目能自主能力。

對于漸凍癥患者來說，從患病開始，就將面對著評分的不斷下滑。

以SOD1基因突變的侵襲性漸凍癥患者為例，他們的ALSFRS-R評分通常每個月損失1-1.5分。而當這個評分低于19分之后，就意味著患者已經完全喪失自理能力，甚至連呼吸都不能自主進行，需要借助呼吸機。

減緩、阻止，甚至逆轉評分下降的趨勢，提升患者的生存質量，是治療漸凍癥的核心目標。之前獲批的四款ALS藥物或療法，除Tofersen外，均未能有效減緩ALSFRS-R評分的下降速度。

治療漸凍癥這樣的復雜疾病，就像一條困難重重的取經路，要克服諸多的障礙。傳統針對特定靶點的藥物研發策略，在應對致病機理復雜多樣的疾病時效果不盡如人意，藥物進入臨床后難以走到終點。

達爾文則采用了多靶點的治療策略，研發的藥物一方面調節線粒體和溶酶體功能，增加能量代謝和異常積累蛋白的清除，一方面降低氧化損傷，抑制神經炎癥，實現了減少神經元死亡，促進軸突生長和突觸再生的功能，從而促進神經系統的形態修復與功能恢復。

讓藥物通過血腦屏障進入中樞神經系統也是這條路上的一道難關。達爾文通過獨有的蛋白聚合物提取技術，獲得了血腦屏障透過能力大幅提升的納米蛋白顆粒。

正是在跨過了重重障礙之后，達爾文公司終于走通了這條路，推出了神經修復創新藥-阿利妥。阿利妥在北京天壇醫院開展的罕見病漸凍癥的 IIT臨床試驗結果顯示出突破性療效，是目前唯一能夠逆轉ALSFRS-R評分下降趨勢的創新生物藥。

學會了72變，既能大鬧天宮，也能西天取經。隨著研究的深入，多靶點的研究策略展現出了更大的潛力。結果證實，阿利妥不僅能加快漸凍癥患者中錯誤折疊的TDP-43蛋白的清除，對阿爾茲海默、帕金森病等相關的tau、Aβ等致病蛋白也有作用，為阿利妥在其他難治性神經疾病中的應用開辟了方向。

駛向藍海

每一款創新藥都是一款3A大作——大量投入（A lot of money）、大量資源（A lot of resources）、大量時間（A lot of time）。

正因如此，僅依靠ALS領域，阿利妥很難實現商業化上的成功。目前，除了ALS領域，阿利妥還在推進腦卒中和阿爾茨海默癥等方面的臨床研究。

腦卒（cu）中，就是俗稱的中風，是我國居民的首要死亡原因。我國每年有超過200萬人死于腦卒中，腦卒中后遺癥患者多達1700萬。

《中國阿爾茨海默病報告2024》顯示，中國目前有AD患者近1700萬例。業內人士判斷，因為較低的診斷率，實際患者可能比這個數字更多。

毫無疑問，神經修復是一個千億級別的藍海市場。

達爾文細胞生物又是憑什么征服這一片藍海呢？

靠的是20年持續投入聚焦神經修復性創新藥研發帶來的技術基礎。從干細胞技術到外泌體技術再到全球首創的民族自主生物技術ECIWEP，終于實現了從細胞中穩定靶向地提取用于修復治療的關鍵物質-蛋白及多肽組合物——蛋白聚合物。

以“干細胞應激誘導技術”與“功能蛋白發現與篩選技術” 為基礎。推進兩大業務管線，一個是圍繞著神經修復的創新藥。另外一個是圍繞著關節修復材料做的第三類醫療器械。

在政府的支持下，達爾文細胞生物成為北京科協科創聯合體牽頭單位、并作為牽頭單位與首鋼創業公社平臺及同業聯盟申請了北京神經修復產業創新中心，目前正在申請北京市未來產業研究基地。對于達爾文來說，將“阿利妥”推向商業化只是成功的第一步，帶動中國神經修復產業的蓬勃發展，才是更大的勝利。

尾聲

從《一公升眼淚》到《漸凍人生》，從斯蒂芬·霍金到彼得·斯科特·摩根（半機械人）。漸凍癥從不缺少感動和關注。

但如同蔡磊這樣直面天命的斗士，卻是鳳毛麟角。

在蔡磊及其團隊的努力下，讓ALS臨床提速超過了約20倍，推動更多ALS藥物進入研發，相當于把中國漸凍癥藥物研發提速了約50倍（根據2023亞布力中國企業家論壇年會上蔡磊演講公布數據推算）。

在這場與生命賽跑的隊列中，達爾文生物也是其中之一。

在神經修復領域，飽受折磨的患者們正在翹首等待他們的悟空——金猴奮起千鈞棒,玉宇澄清萬古埃。

作者：王佳悅

視覺設計：疏睿

責任編輯：王佳悅