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在細菌中，有一些被稱作質粒的DNA結構游離于染色體之外，它們能夠攜帶遺傳信息也可以自主復制，為細菌提供一些性狀支持。除了細菌，近些年的一些研究發現癌細胞也具備類似的特殊DNA，被稱作染色體外DNA（ecDNA），通常以環狀的形式游離在細胞核內部或外部，它們并不遵守常規的染色體分離機制。

更加值得關注的是，這種奇怪的DNA分子似乎對癌細胞的生存格外有利，例如膠質母細胞瘤的EGFR基因過度活躍，這些基因就傾向于形成環狀ecDNA，來增加EGFR的水平。但目前，科學界對ecDNA的研究仍然不多，它們在癌細胞中的普及性有多少？如何在癌細胞子代間傳遞？人類能否通過靶向ecDNA來清除癌細胞？

▲不同的環狀ecDNA可能會聯結并一起傳遞給子代細胞，這種模式可以顯著推動腫瘤進展（左）；完全隨機分配模式則可能讓優勢性狀分散（右）（圖片來源：EMILY MOSKAL/STANFORD MEDICINE）

在今日的《自然》雜志上，來自斯坦福大學、弗朗西斯·克里克研究所、倫敦大學學院癌癥研究所等多個研究單位發表了3篇研究論文，從多個角度刷新了我們對ecDNA的認知。來自斯坦福大學的Paul Mischel教授是三項研究的共同通訊作者，他指出，“每項研究都是突破性的，它們共同代表了認識癌癥起源與演化的一個關鍵節點進展，也讓我們了解了驅動癌癥進展的一個常見機制。”

環狀ecDNA比想象更常見

早在2017年，Mischel教授就曾在《自然》上發表論文，揭示了ecDNA的部分特征，比如正常細胞沒有發現ecDNA的存在，而分析的癌癥類型中接近一半都有ecDNA的蹤跡。過往研究普遍認為大約2%的腫瘤中會出現ecDNA。

在此次的一篇《自然》論文中，Mischel教授和同事共同對超過1.5萬個腫瘤樣本進行了全基因組測序，涉及到39種腫瘤類型。總體來看，ecDNA的出現頻率遠比過去推測的高，作者在17.1%的腫瘤樣本中都檢測到了ecDNA。此外，它的出現頻率會因腫瘤類型而異，其中脂肪肉瘤有超過一半的樣本存在ecDNA，另外膠質母細胞瘤、HER2+乳腺癌的ecDNA出現頻率也接近50%。

這些腫瘤中的ecDNA對癌細胞的演化非常重要，除了過往發現的癌基因擴增現象，新研究還發現有些ecDNA擴增了免疫調節相關基因，主要是用于下調免疫效應過程，或者淋巴細胞介導的細胞毒性，這些ecDNA可以減少T細胞浸潤和殺傷性，幫助癌細胞實現免疫逃逸。研究還意外發現，有一些ecDNA本身并不包含編碼基因，而是一些增強子DNA序列，它們自身沒有明顯功能，但是可以顯著增強其他ecDNA的作用。

數據顯示，隨著癌癥患者接受化療或者靶向療法，ecDNA的出現頻率會更高，這也代表著它們會隨著癌細胞一同演化和發展。

破解ecDNA傳遞之謎

在中學課本上，我們學習過染色體的分離機制，分裂細胞兩極的紡錘體可以通過牽引染色體使它們平均分配到子代細胞中。但是游離的ecDNA并不具備著絲粒，理論上來說它們會隨機分配進入子代細胞。

這種隨機性可能會造成有的癌細胞ecDNA很多，有的則可能幾乎沒有ecDNA，這在一定程度上保證了一些癌細胞具備超強的能力，可以抵抗免疫系統和藥物攻擊。但這種隨機分配也有一些問題，它會讓有利的ecDNA組合太過于分散，而不能集中在某一子代細胞中，比如某一癌基因和增強子元件可能會分配到兩個細胞中。癌細胞要如何保證將生存優勢集中到一起呢？

Mischel教授與斯坦福大學醫學院的Howard Y. Chang教授團隊共同解開了其中的謎團。他們發現細胞內的ecDNA可以分為特定的“種群”（species），能夠互相協助獲得更強功能的ecDNA會聚集到一起，在細胞分裂期間共同進行聯結分離，并且這種分離過程不對稱，往往是ecDNA種群一同傳遞到某一特定細胞內。

▲一些ecDNA會聯結傳遞到子代細胞中（圖片來源：參考資料[2]）

更關鍵的是，為了保證同一種群的各個ecDNA水平一致，在有絲分裂過程中ecDNA會主動促進轉錄過程，這一點與染色體是完全不同的。當ecDNA轉錄過程沒有全部完成時，還會抑制基因復制和有絲分裂，如此可以保證ecDNA種群能夠作為一個整體分離到子代細胞中。這種機制讓具有優勢的性狀總是能傳遞下去，這也是癌細胞的生存和發展之道。

靶向ecDNA消滅癌細胞

新研究與過往研究的一些數據都表明ecDNA在促進癌癥發展，推動抗癌療法耐藥性方面有重要影響，這也讓其有望成為一種全新的抗癌方向。我們剛剛提到，ecDNA的轉錄會暫時抑制基因組復制的進程，而在另一篇《自然》論文中，Mischel教授與Chang教授就從中看到了介入的可能性。

他們的目標是增強癌細胞中這種轉錄與復制的沖突性。研究分析了ecDNA轉錄時活躍的介質，其中一個名為pRPA2-S33的分子會隨著轉錄在ecDNA增加。同時，由于DNA復制被抑制，DNA上的復制叉處于停滯狀態，這會引起級聯信號并激活S期檢查點蛋白CHK1，防止DNA復制完成之前就執行有絲分裂。

作者嘗試在含有ecDNA的腫瘤細胞中抑制了CHK1的活性，結果他們看到這些腫瘤細胞相繼出現死亡。由于ecDNA轉錄沒有停止，而又松開了基因復制上的限制因素，這導致轉錄與復制沖突性變強，加速了細胞死亡。

從細胞實驗和小鼠實驗來看，CHK1抑制劑都能有效地阻止癌細胞的生長，并且接受治療的腫瘤小鼠腫瘤體積消退明顯，生存期更長。目前，CHK1抑制劑處于早期臨床試驗階段，研究團隊正計劃進一步推動相關研究，幫助治療那些ecDNA致癌特征明顯的腫瘤類型。

參考資料：

[1] Origins and impact of extrachromosomal DNA. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08107-3

[2] Coordinated inheritance of extrachromosomal DNAs in cancer cells. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07861-8

[3] Enhancing transcription–replication conflict targets ecDNA-positive cancers. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07802-5

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