▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

在細(xì)菌中，有一些被稱作質(zhì)粒的DNA結(jié)構(gòu)游離于染色體之外，它們能夠攜帶遺傳信息也可以自主復(fù)制，為細(xì)菌提供一些性狀支持。除了細(xì)菌，近些年的一些研究發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞也具備類似的特殊DNA，被稱作染色體外DNA（ecDNA），通常以環(huán)狀的形式游離在細(xì)胞核內(nèi)部或外部，它們并不遵守常規(guī)的染色體分離機(jī)制。

更加值得關(guān)注的是，這種奇怪的DNA分子似乎對(duì)癌細(xì)胞的生存格外有利，例如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的EGFR基因過(guò)度活躍，這些基因就傾向于形成環(huán)狀ecDNA，來(lái)增加EGFR的水平。但目前，科學(xué)界對(duì)ecDNA的研究仍然不多，它們?cè)诎┘?xì)胞中的普及性有多少？如何在癌細(xì)胞子代間傳遞？人類能否通過(guò)靶向ecDNA來(lái)清除癌細(xì)胞？

▲不同的環(huán)狀ecDNA可能會(huì)聯(lián)結(jié)并一起傳遞給子代細(xì)胞，這種模式可以顯著推動(dòng)腫瘤進(jìn)展（左）；完全隨機(jī)分配模式則可能讓優(yōu)勢(shì)性狀分散（右）（圖片來(lái)源：EMILY MOSKAL/STANFORD MEDICINE）

在今日的《自然》雜志上，來(lái)自斯坦福大學(xué)、弗朗西斯·克里克研究所、倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究所等多個(gè)研究單位發(fā)表了3篇研究論文，從多個(gè)角度刷新了我們對(duì)ecDNA的認(rèn)知。來(lái)自斯坦福大學(xué)的Paul Mischel教授是三項(xiàng)研究的共同通訊作者，他指出，“每項(xiàng)研究都是突破性的，它們共同代表了認(rèn)識(shí)癌癥起源與演化的一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)進(jìn)展，也讓我們了解了驅(qū)動(dòng)癌癥進(jìn)展的一個(gè)常見(jiàn)機(jī)制。”

環(huán)狀ecDNA比想象更常見(jiàn)

早在2017年，Mischel教授就曾在《自然》上發(fā)表論文，揭示了ecDNA的部分特征，比如正常細(xì)胞沒(méi)有發(fā)現(xiàn)ecDNA的存在，而分析的癌癥類型中接近一半都有ecDNA的蹤跡。過(guò)往研究普遍認(rèn)為大約2%的腫瘤中會(huì)出現(xiàn)ecDNA。

在此次的一篇《自然》論文中，Mischel教授和同事共同對(duì)超過(guò)1.5萬(wàn)個(gè)腫瘤樣本進(jìn)行了全基因組測(cè)序，涉及到39種腫瘤類型。總體來(lái)看，ecDNA的出現(xiàn)頻率遠(yuǎn)比過(guò)去推測(cè)的高，作者在17.1%的腫瘤樣本中都檢測(cè)到了ecDNA。此外，它的出現(xiàn)頻率會(huì)因腫瘤類型而異，其中脂肪肉瘤有超過(guò)一半的樣本存在ecDNA，另外膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、HER2+乳腺癌的ecDNA出現(xiàn)頻率也接近50%。

這些腫瘤中的ecDNA對(duì)癌細(xì)胞的演化非常重要，除了過(guò)往發(fā)現(xiàn)的癌基因擴(kuò)增現(xiàn)象，新研究還發(fā)現(xiàn)有些ecDNA擴(kuò)增了免疫調(diào)節(jié)相關(guān)基因，主要是用于下調(diào)免疫效應(yīng)過(guò)程，或者淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，這些ecDNA可以減少T細(xì)胞浸潤(rùn)和殺傷性，幫助癌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。研究還意外發(fā)現(xiàn)，有一些ecDNA本身并不包含編碼基因，而是一些增強(qiáng)子DNA序列，它們自身沒(méi)有明顯功能，但是可以顯著增強(qiáng)其他ecDNA的作用。

數(shù)據(jù)顯示，隨著癌癥患者接受化療或者靶向療法，ecDNA的出現(xiàn)頻率會(huì)更高，這也代表著它們會(huì)隨著癌細(xì)胞一同演化和發(fā)展。

破解ecDNA傳遞之謎

在中學(xué)課本上，我們學(xué)習(xí)過(guò)染色體的分離機(jī)制，分裂細(xì)胞兩極的紡錘體可以通過(guò)牽引染色體使它們平均分配到子代細(xì)胞中。但是游離的ecDNA并不具備著絲粒，理論上來(lái)說(shuō)它們會(huì)隨機(jī)分配進(jìn)入子代細(xì)胞。

這種隨機(jī)性可能會(huì)造成有的癌細(xì)胞ecDNA很多，有的則可能幾乎沒(méi)有ecDNA，這在一定程度上保證了一些癌細(xì)胞具備超強(qiáng)的能力，可以抵抗免疫系統(tǒng)和藥物攻擊。但這種隨機(jī)分配也有一些問(wèn)題，它會(huì)讓有利的ecDNA組合太過(guò)于分散，而不能集中在某一子代細(xì)胞中，比如某一癌基因和增強(qiáng)子元件可能會(huì)分配到兩個(gè)細(xì)胞中。癌細(xì)胞要如何保證將生存優(yōu)勢(shì)集中到一起呢？

Mischel教授與斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Howard Y. Chang教授團(tuán)隊(duì)共同解開(kāi)了其中的謎團(tuán)。他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的ecDNA可以分為特定的“種群”（species），能夠互相協(xié)助獲得更強(qiáng)功能的ecDNA會(huì)聚集到一起，在細(xì)胞分裂期間共同進(jìn)行聯(lián)結(jié)分離，并且這種分離過(guò)程不對(duì)稱，往往是ecDNA種群一同傳遞到某一特定細(xì)胞內(nèi)。

▲一些ecDNA會(huì)聯(lián)結(jié)傳遞到子代細(xì)胞中（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

更關(guān)鍵的是，為了保證同一種群的各個(gè)ecDNA水平一致，在有絲分裂過(guò)程中ecDNA會(huì)主動(dòng)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄過(guò)程，這一點(diǎn)與染色體是完全不同的。當(dāng)ecDNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程沒(méi)有全部完成時(shí)，還會(huì)抑制基因復(fù)制和有絲分裂，如此可以保證ecDNA種群能夠作為一個(gè)整體分離到子代細(xì)胞中。這種機(jī)制讓具有優(yōu)勢(shì)的性狀總是能傳遞下去，這也是癌細(xì)胞的生存和發(fā)展之道。

靶向ecDNA消滅癌細(xì)胞

新研究與過(guò)往研究的一些數(shù)據(jù)都表明ecDNA在促進(jìn)癌癥發(fā)展，推動(dòng)抗癌療法耐藥性方面有重要影響，這也讓其有望成為一種全新的抗癌方向。我們剛剛提到，ecDNA的轉(zhuǎn)錄會(huì)暫時(shí)抑制基因組復(fù)制的進(jìn)程，而在另一篇《自然》論文中，Mischel教授與Chang教授就從中看到了介入的可能性。

他們的目標(biāo)是增強(qiáng)癌細(xì)胞中這種轉(zhuǎn)錄與復(fù)制的沖突性。研究分析了ecDNA轉(zhuǎn)錄時(shí)活躍的介質(zhì)，其中一個(gè)名為pRPA2-S33的分子會(huì)隨著轉(zhuǎn)錄在ecDNA增加。同時(shí)，由于DNA復(fù)制被抑制，DNA上的復(fù)制叉處于停滯狀態(tài)，這會(huì)引起級(jí)聯(lián)信號(hào)并激活S期檢查點(diǎn)蛋白CHK1，防止DNA復(fù)制完成之前就執(zhí)行有絲分裂。

作者嘗試在含有ecDNA的腫瘤細(xì)胞中抑制了CHK1的活性，結(jié)果他們看到這些腫瘤細(xì)胞相繼出現(xiàn)死亡。由于ecDNA轉(zhuǎn)錄沒(méi)有停止，而又松開(kāi)了基因復(fù)制上的限制因素，這導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄與復(fù)制沖突性變強(qiáng)，加速了細(xì)胞死亡。

從細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和小鼠實(shí)驗(yàn)來(lái)看，CHK1抑制劑都能有效地阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且接受治療的腫瘤小鼠腫瘤體積消退明顯，生存期更長(zhǎng)。目前，CHK1抑制劑處于早期臨床試驗(yàn)階段，研究團(tuán)隊(duì)正計(jì)劃進(jìn)一步推動(dòng)相關(guān)研究，幫助治療那些ecDNA致癌特征明顯的腫瘤類型。

參考資料：

[1] Origins and impact of extrachromosomal DNA. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08107-3

[2] Coordinated inheritance of extrachromosomal DNAs in cancer cells. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07861-8

[3] Enhancing transcription–replication conflict targets ecDNA-positive cancers. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07802-5

本文來(lái)自藥明康德內(nèi)容微信團(tuán)隊(duì)，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)到朋友圈，謝絕轉(zhuǎn)載到其他平臺(tái)。如有開(kāi)設(shè)白名單需求，請(qǐng)?jiān)凇皩W(xué)術(shù)經(jīng)緯”公眾號(hào)主頁(yè)回復(fù)“轉(zhuǎn)載”獲取轉(zhuǎn)載須知。其他合作需求，請(qǐng)聯(lián)系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責(zé)聲明：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)專注介紹全球生物醫(yī)藥健康研究進(jìn)展。本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。