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今日，最新一期《科學》同時刊登了兩項有關CAR-T細胞的重要研究。科學家們借助合成生物學策略，極大地拓展了利用免疫細胞治療疾病的可能性：經過改造的CAR-T細胞不僅能進入大腦消除致命腦瘤，還可用于治療多發性硬化，甚至改善器官移植和各種自身免疫疾病的治療效果。

▲基于合成生物學策略設計的兩種工程化T細胞（圖片來源：參考資料[2]）

CAR-T是近年來涌現出的明星抗癌療法。這種療法先從患者體內分離出免疫T細胞，并在體外對它們進行基因改造，裝上識別癌細胞表面抗原的“嵌合抗原受體”（CAR）。隨后，經過改造的細胞在實驗室中大量擴增，再被輸注回患者體內，瞄準癌細胞展開無情的攻擊。自2017年美國FDA批準首款CAR-T療法上市，現有的多款CAR-T療法已經造福了白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤等血液癌癥的患者。

但研究人員們知道，CAR-T療法還不是萬能藥。傳統的CAR-T細胞靶點過于特異，成為CAR-T細胞發揮作用的一大限制。因為CAR需要靶向腫瘤細胞表面特有的抗原，才能精準識別并消除腫瘤細胞。然而很多時候，非腫瘤組織也可能表達同樣的抗原蛋白，這就可能造成對健康組織的誤傷。

在第一篇論文中，加州大學舊金山分校（UCSF）的研究團隊為殺傷性T細胞開發出一種可編程的導航定位系統，能讓這些免疫細胞直接進入大腦殺死腫瘤，同時避免對其他健康組織產生毒性。

按照研究人員的描述，他們基于基因電路設計的這套導航定位系統能同時識別大腦的“郵政編碼”和腫瘤的“街道地址”。

裝上導航的T細胞首先會搜尋一種名為brevican（BCAN）的蛋白質，這種蛋白質只出現于大腦中，是大腦高度特有的細胞外基質組成成分，相當于大腦專屬的郵政編碼。隨后，這些免疫細胞會檢測腦瘤特有的一種蛋白，例如膠質瘤相關抗原EphA2，在精準鎖定腫瘤后才會打開表達CAR的基因，消除不斷生長的腫瘤。

相反，當這些CAR-T細胞還在血液中時，由于“郵政編碼”不對，此時即便其他正常組織的細胞上恰好也有相同的蛋白“地址”，它們仍保持休眠狀態，從而避免外周或全身毒性。

利用這些靶向腦部的CAR-T細胞，研究人員首先測試了治療膠質母細胞瘤的可能性。膠質母細胞瘤是一種極為棘手的腦瘤，由于血腦屏障的存在，藥物很難進入大腦內部發揮作用，很多常規療法也無法取得理想效果。而此次研究中，小鼠實驗顯示，改造后的CAR-T細胞可以輕松進入小鼠的大腦清除原發性膠質母細胞瘤。

不僅如此，在腫瘤消退后的數周到數月內，這些CAR-T細胞依然存活，顯現出持久的抗腫瘤反應。研究人員將新的腫瘤細胞引入小鼠大腦，觀察到CAR-T細胞仍能發現并殺死新的腫瘤，表明具有防止癌癥復發的潛力，也意味著同樣的策略還能用于清除轉移到腦部的腫瘤，例如乳腺癌的腦轉移灶。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

除了治療癌癥，這套可編程的大腦靶向系統還有另一種用途：讓T細胞改為輸送抗炎分子，從而治療多發性硬化。多發性硬化是一種自身免疫疾病，免疫系統異常攻擊腦、脊髓等中樞神經系統的神經細胞的髓鞘，導致炎癥和損傷。在多發性硬化小鼠模型中，靶向BCAN的T細胞進入大腦后釋放具有免疫抑制作用的細胞因子IL-10，可以改善小鼠的神經炎癥。

另一篇論文中，另一支加州大學舊金山分校的科研團隊旨在讓免疫系統保持平衡，他們將CAR設計應用于調節性T細胞，使其精確調控免疫反應，還能清除炎癥分子。

根據研究人員的設想，這種CAR-T細胞可用于阻止免疫排斥。例如胰島移植是功能性治愈1型糖尿病的希望，幫助患者擺脫每天注射胰島素的痛苦，但移植的胰島細胞會遭到免疫系統的破壞，患者不得不服用免疫抑制劑。由于免疫抑制劑是把全身免疫系統一并關閉，帶來的風險不言而喻，很可能引發感染和癌癥。在這種情況下，如果能局部關閉體內特定區域的免疫應答，就可以大大減少免疫抑制劑帶來的嚴重問題。

為此，研究人員首先給CD4 T細胞裝上識別胰島細胞的“導航”分子，然后使其產生抑制性的分子，例如TGFβ和CD25，以此阻止殺傷性T細胞對胰島細胞的攻擊。這種設想在論文中獲得了概念驗證，作者模擬1型糖尿病的治療方法，將人類胰島細胞移植到小鼠體內，然后輸入改造后的CD4 T細胞。結果顯示，這些CAR-T細胞在體內成功找到了人類胰島細胞，并幫助它們避開免疫排斥，存活下來。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[2]）

除了用于1型糖尿病和其他自身免疫疾病外，這項技術同樣可以應用于癌癥治療，讓CAR-T細胞只攻擊腫瘤，不攻擊健康組織。

正如《自然》同期評論文章所總結的，這項概念驗證研究為免疫抑制T細胞治療自身免疫疾病、器官排斥和CAR-T細胞毒性提供了前景廣闊的新途徑。

參考資料：

[1] Milos S. Simic et al., Programming tissue-sensing T cells that deliver therapies to the brain. Science (2024) Doi: 10.1126/science.adl4237

[2] Nishith R. Reddy et al., Engineering synthetic suppressor T cells that execute locally targeted immunoprotective programs. Science (2024) Doi: 10.1126/science.adl4793

[3] Synthetic gene circuits drive disease-fighting T cells. Science (2024) Doi: 10.1126/science.adt9921

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