▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊編輯

今日，最新一期《科學(xué)》同時刊登了兩項有關(guān)CAR-T細(xì)胞的重要研究。科學(xué)家們借助合成生物學(xué)策略，極大地拓展了利用免疫細(xì)胞治療疾病的可能性：經(jīng)過改造的CAR-T細(xì)胞不僅能進(jìn)入大腦消除致命腦瘤，還可用于治療多發(fā)性硬化，甚至改善器官移植和各種自身免疫疾病的治療效果。

▲基于合成生物學(xué)策略設(shè)計的兩種工程化T細(xì)胞（圖片來源：參考資料[2]）

CAR-T是近年來涌現(xiàn)出的明星抗癌療法。這種療法先從患者體內(nèi)分離出免疫T細(xì)胞，并在體外對它們進(jìn)行基因改造，裝上識別癌細(xì)胞表面抗原的“嵌合抗原受體”（CAR）。隨后，經(jīng)過改造的細(xì)胞在實驗室中大量擴(kuò)增，再被輸注回患者體內(nèi)，瞄準(zhǔn)癌細(xì)胞展開無情的攻擊。自2017年美國FDA批準(zhǔn)首款CAR-T療法上市，現(xiàn)有的多款CAR-T療法已經(jīng)造福了白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等血液癌癥的患者。

但研究人員們知道，CAR-T療法還不是萬能藥。傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞靶點過于特異，成為CAR-T細(xì)胞發(fā)揮作用的一大限制。因為CAR需要靶向腫瘤細(xì)胞表面特有的抗原，才能精準(zhǔn)識別并消除腫瘤細(xì)胞。然而很多時候，非腫瘤組織也可能表達(dá)同樣的抗原蛋白，這就可能造成對健康組織的誤傷。

在第一篇論文中，加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的研究團(tuán)隊為殺傷性T細(xì)胞開發(fā)出一種可編程的導(dǎo)航定位系統(tǒng)，能讓這些免疫細(xì)胞直接進(jìn)入大腦殺死腫瘤，同時避免對其他健康組織產(chǎn)生毒性。

按照研究人員的描述，他們基于基因電路設(shè)計的這套導(dǎo)航定位系統(tǒng)能同時識別大腦的“郵政編碼”和腫瘤的“街道地址”。

裝上導(dǎo)航的T細(xì)胞首先會搜尋一種名為brevican（BCAN）的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)只出現(xiàn)于大腦中，是大腦高度特有的細(xì)胞外基質(zhì)組成成分，相當(dāng)于大腦專屬的郵政編碼。隨后，這些免疫細(xì)胞會檢測腦瘤特有的一種蛋白，例如膠質(zhì)瘤相關(guān)抗原EphA2，在精準(zhǔn)鎖定腫瘤后才會打開表達(dá)CAR的基因，消除不斷生長的腫瘤。

相反，當(dāng)這些CAR-T細(xì)胞還在血液中時，由于“郵政編碼”不對，此時即便其他正常組織的細(xì)胞上恰好也有相同的蛋白“地址”，它們?nèi)员３中菝郀顟B(tài)，從而避免外周或全身毒性。

利用這些靶向腦部的CAR-T細(xì)胞，研究人員首先測試了治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的可能性。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種極為棘手的腦瘤，由于血腦屏障的存在，藥物很難進(jìn)入大腦內(nèi)部發(fā)揮作用，很多常規(guī)療法也無法取得理想效果。而此次研究中，小鼠實驗顯示，改造后的CAR-T細(xì)胞可以輕松進(jìn)入小鼠的大腦清除原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

不僅如此，在腫瘤消退后的數(shù)周到數(shù)月內(nèi)，這些CAR-T細(xì)胞依然存活，顯現(xiàn)出持久的抗腫瘤反應(yīng)。研究人員將新的腫瘤細(xì)胞引入小鼠大腦，觀察到CAR-T細(xì)胞仍能發(fā)現(xiàn)并殺死新的腫瘤，表明具有防止癌癥復(fù)發(fā)的潛力，也意味著同樣的策略還能用于清除轉(zhuǎn)移到腦部的腫瘤，例如乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移灶。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

除了治療癌癥，這套可編程的大腦靶向系統(tǒng)還有另一種用途：讓T細(xì)胞改為輸送抗炎分子，從而治療多發(fā)性硬化。多發(fā)性硬化是一種自身免疫疾病，免疫系統(tǒng)異常攻擊腦、脊髓等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞的髓鞘，導(dǎo)致炎癥和損傷。在多發(fā)性硬化小鼠模型中，靶向BCAN的T細(xì)胞進(jìn)入大腦后釋放具有免疫抑制作用的細(xì)胞因子IL-10，可以改善小鼠的神經(jīng)炎癥。

另一篇論文中，另一支加州大學(xué)舊金山分校的科研團(tuán)隊旨在讓免疫系統(tǒng)保持平衡，他們將CAR設(shè)計應(yīng)用于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，使其精確調(diào)控免疫反應(yīng)，還能清除炎癥分子。

根據(jù)研究人員的設(shè)想，這種CAR-T細(xì)胞可用于阻止免疫排斥。例如胰島移植是功能性治愈1型糖尿病的希望，幫助患者擺脫每天注射胰島素的痛苦，但移植的胰島細(xì)胞會遭到免疫系統(tǒng)的破壞，患者不得不服用免疫抑制劑。由于免疫抑制劑是把全身免疫系統(tǒng)一并關(guān)閉，帶來的風(fēng)險不言而喻，很可能引發(fā)感染和癌癥。在這種情況下，如果能局部關(guān)閉體內(nèi)特定區(qū)域的免疫應(yīng)答，就可以大大減少免疫抑制劑帶來的嚴(yán)重問題。

為此，研究人員首先給CD4 T細(xì)胞裝上識別胰島細(xì)胞的“導(dǎo)航”分子，然后使其產(chǎn)生抑制性的分子，例如TGFβ和CD25，以此阻止殺傷性T細(xì)胞對胰島細(xì)胞的攻擊。這種設(shè)想在論文中獲得了概念驗證，作者模擬1型糖尿病的治療方法，將人類胰島細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)，然后輸入改造后的CD4 T細(xì)胞。結(jié)果顯示，這些CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)成功找到了人類胰島細(xì)胞，并幫助它們避開免疫排斥，存活下來。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[2]）

除了用于1型糖尿病和其他自身免疫疾病外，這項技術(shù)同樣可以應(yīng)用于癌癥治療，讓CAR-T細(xì)胞只攻擊腫瘤，不攻擊健康組織。

正如《自然》同期評論文章所總結(jié)的，這項概念驗證研究為免疫抑制T細(xì)胞治療自身免疫疾病、器官排斥和CAR-T細(xì)胞毒性提供了前景廣闊的新途徑。

參考資料：

[1] Milos S. Simic et al., Programming tissue-sensing T cells that deliver therapies to the brain. Science (2024) Doi: 10.1126/science.adl4237

[2] Nishith R. Reddy et al., Engineering synthetic suppressor T cells that execute locally targeted immunoprotective programs. Science (2024) Doi: 10.1126/science.adl4793

[3] Synthetic gene circuits drive disease-fighting T cells. Science (2024) Doi: 10.1126/science.adt9921

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