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根據世界衛生組織（WHO）和其他健康統計機構的數據，心血管疾病已連續多年成為全世界頭號死因，每33秒就會奪去一個人的生命。

要防范和治療心血管疾病，就不能不了解低密度脂蛋白（LDL）。正如美國國立衛生研究院（NIH）的脂蛋白研究專家Alan Remaley博士所指出的，低密度脂蛋白是心血管疾病的主要誘因。

血液中的LDL負責把膽固醇運送到身體組織，如果LDL水平偏高，就意味著LDL運送的膽固醇很容易在動脈壁內沉積。久而久之，血管壁變厚、硬化、失去彈性，進而阻礙血流，這個變化就是我們常聽到的動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化正是心血管疾病的主要病理基礎。這也是為什么低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）常被稱為“壞膽固醇”。

圖片來源：123RF

本周，頂尖學術期刊《自然》“背靠背”發表了兩篇論文，對于“壞膽固醇”如何在體內聚積的理解有了重要突破?？茖W家們利用先進的冷凍電鏡技術，結合2024年諾貝爾化學獎獲獎技術——人工智能（AI）驅動的蛋白質預測技術，前所未有地看清了低密度脂蛋白的核心成分——載脂蛋白B（apoB100）的結構，首次揭示了apoB100如何與低密度脂蛋白受體（LRLR）結合，正是這一結合啟動了將LDL從血液中清除的過程。

研究者指出，此次的新發現不僅有助于理解低密度脂蛋白為何會導致心血管疾病，還打開了個體化降脂療法的大門，將指導開發更有效地清除“壞膽固醇”的新療法。

載脂蛋白B（apoB100）由肝臟分泌，是低密度脂蛋白的主要結構和功能成分，也是人類基因組中最大的蛋白質之一，分子量約550kDa，巨大的體積和復雜的脂質關聯結構一度給解析其結構帶來了重大挑戰。

密蘇里大學（University of Missouri）的研究者綜合運用冷凍電鏡、預測蛋白結構的AI平臺AlphaFold2、基于分子動力學的細化方法等，展示了首個apoB100結構，且大部分區域分辨率達到亞納米級。

根據作者的描述，apoB100由一個大的球狀N端結構域與一段長約61nm的兩親性β折疊結構組成，后者像腰帶一樣纏繞在LDL顆粒周圍。β折疊結構的兩側近似對稱地分布著9段鏈間插入物，橫跨脂質表面，提供額外的結構支持。通過這些結構信息，可以解釋apoB100的各個結構域如何在不同粒徑范圍內協同作用，從而保持低密度脂蛋白的形狀和內聚力。

▲不同角度的載脂蛋白B（apoB100）原子模型（圖片來源：參考資料[1]）

另一篇論文則側重于apoB100與受體LDLR結合的整體結構，這個結構對于理解如何降低LDL-C水平至關重要。因為通常情況下，只有當apoB100與LDLR結合，才會啟動LDL清除過程。但在基因突變導致的家族性高膽固醇血癥情況下，發生在LDLR或apoB100上的突變會破壞LDLR介導的LDL清除過程，導致患者體內LDL水平高出尋常，往往在年輕時就發展出心血管疾病。

這項研究同樣綜合運用了單顆粒冷凍電鏡技術和蛋白質結構預測模型，重建出apoB100與LDLR相結合時的結構，發現apoB100上有兩個不同的界面與LDLR結合，這兩個連接界面參與了LDL二聚化的形成，以及LDL如何在不同構象之間轉換。

通過局部細化，研究者進一步確定了這兩個連接界面的高分辨率結構，發現與家族性高膽固醇血癥有關的基因突變幾乎都出現在apoB100與LDLR連接的位置。

▲與家族性高膽固醇血癥有關的基因突變幾乎都出現在LDLR與apoB100連接的位置（圖片來源：參考資料[1]）

這些發現為理解LDL如何清除提供了重要信息，對心血管疾病的發病機制和治療都有廣泛的意義。一方面，這些發現有助于研發新的靶向療法，糾正由基因突變引起的功能障礙；此外，研究人員認為更重要的是，對于那些沒有基因突變但膽固醇偏高的患者，在此次新發現的基礎下，也有望誕生更有效的療法。因為現有的很多降脂療法，例如他汀類藥物，通過刺激LDLR的增加來降低LDL-C，而通過精確了解LDLR與LDL的結合位置和結合方式，未來可以瞄準這些連接點設計出新的療法，克服現有藥物在耐受性、依從性等方面的瓶頸，給患者提供更多的選擇，達到其LDL-C目標值。

參考資料：

[1] Zachary T. Berndsen & C. Keith Cassidy The structure of apolipoprotein B100 from human low-density lipoprotein. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08467-w

[2] Mart Reimund et al., Structure of apolipoprotein B100 bound to the low-density lipoprotein receptor. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08223-0

[3] NIH research reveals new insights about how 'bad' cholesterol works in the body Retrieved Dec. 12, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1067427

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