▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯

編者按：在全球范圍內(nèi)，由乙肝病毒（hepatitis B virus, HBV）感染引起的慢性乙型肝炎仍是一類未滿足的醫(yī)學(xué)需求。一旦沒有得到及時控制，這種疾病可能進展為肝硬化甚至肝癌，對患者生命構(gòu)成嚴(yán)重威脅。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，2022年全球有超過2.5億人感染慢性乙肝，約110萬人死于慢性乙肝引起的肝硬化和肝細(xì)胞癌等疾病。現(xiàn)階段，慢性乙肝患者仍然面臨著難以功能性治愈的困境。

作為創(chuàng)新的賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產(chǎn)業(yè)的貢獻(xiàn)者，藥明康德致力于通過其獨有的CRDMO模式，以及其業(yè)內(nèi)領(lǐng)先的感染性疾病新藥研發(fā)賦能平臺，助力全球共同應(yīng)對這一重大的健康威脅。

在一項近期研究中，一款名為ALG-000184的前藥脫穎而出，通過雙重機制靶向HBV的不同生命周期，為慢性乙肝帶來潛在的聯(lián)合療法。目前該藥物的1期臨床試驗正在進行。在今天的文章中，我們將跟隨論文走進ALG-000184的藥物發(fā)現(xiàn)歷程。

面對慢性乙肝的健康威脅，目前首選的治療方案是核苷類似物。這類療法通過抑制逆轉(zhuǎn)錄有效控制了HBV復(fù)制，幫助大量患者提高了長期生存率。不過時至今日，慢性乙肝的功能性治愈仍難以實現(xiàn)，患者往往需要終身接受治療。

近期，一項發(fā)表于Journal of Medicinal Chemistry的研究展示了一款有望更徹底地抑制HBV的候選藥物。Aligos Therapeutics領(lǐng)銜的研究團隊開發(fā)了一款具有多重作用機制的衣殼組裝調(diào)節(jié)劑（capsid assembly modulator, CAM）前藥——ALG-000184，為慢性乙肝帶來潛在的聯(lián)合療法。目前，ALG-000184正在1期臨床試驗階段。在已公布的數(shù)據(jù)中，該化合物耐受性良好，能夠?qū)BV的多種病毒標(biāo)志物（DNA、RNA以及多種乙肝抗原）起到“best-in-class”的抑制效果。

HBV為何難以根治？

要理解慢性乙肝難以治愈的原因，我們需要從HBV的生命周期入手。

HBV的遺傳物質(zhì)被一層稱為衣殼（capsid）的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)保護起來。對于HBV來說，它們由乙肝核心抗原（HBcAg）組成的二十面體衣殼，藏在在一層含有乙肝表面抗原（HBsAg）的囊膜“外套”之下。

在感染宿主之后，HBV會暫時脫下衣殼，釋放出呈松弛環(huán)狀的DNA（簡稱rcDNA）。這些rcDNA進入宿主細(xì)胞核，轉(zhuǎn)變成為病毒轉(zhuǎn)錄所需的模板——共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）。接下來的步驟就順理成章了：病毒轉(zhuǎn)錄生成了pgRNA等多種RNA，它們又進一步翻譯成HBcAg等蛋白。

由于HBcAg是構(gòu)建HBV衣殼的原材料，它們重新組裝形成新的衣殼，包裹著新生成的pgRNA以及DNA聚合酶，通過逆轉(zhuǎn)錄生成新的rcDNA——到這里，新的成熟衣殼就形成了。這些衣殼可以加工成為完整的病毒顆粒，分泌至細(xì)胞外繼續(xù)感染其他細(xì)胞；也可以重新進入細(xì)胞核，產(chǎn)生更多cccDNA，為新病毒的合成源源不斷地提供模板。這些難以清除的cccDNA，正是HBV持續(xù)感染的關(guān)鍵。

看到這里，HBV難以根治的核心原因就不難理解了。核苷類似物抑制的是其中的逆轉(zhuǎn)錄過程，但是無法徹底清除cccDNA。想要改變慢性乙肝治療的現(xiàn)狀、更加徹底地清除病毒，需要從HBV的生命周期出發(fā)，找到可以同時靶向HBV生命周期不同階段的抗病毒策略。

▲HBV生命周期以及衣殼組裝調(diào)節(jié)劑的作用機制（圖片來源：參考資料[1]）

衣殼組裝調(diào)節(jié)劑的多重機制

這項研究的主角——衣殼組裝調(diào)節(jié)劑（CAM），就是一類有著多重作用機制的治療策略。正如其名稱所展示的那樣，CAM的首要目標(biāo)是抑制HBV的衣殼組裝過程。

根據(jù)作用機制的不同，CAM分為兩類：一類CAM-Aberrant（簡稱CAM-A）會干擾衣殼的正常組裝，形成形態(tài)異常的核心蛋白；另一類形成的衣殼形態(tài)雖然正常，但卻是不含pgRNA和DNA聚合酶的空殼，因此被稱為CAM-Empty（CAM-E）。

這兩種機制殊途同歸，都可以抑制傳染性病毒顆粒的形成。但這還不是全部，CAM在理論上還隱藏著抑制HBV感染的次級機制：除了導(dǎo)致異?；蚩盏囊職?，它們還能與血漿與肝細(xì)胞中的感染性HBV顆粒結(jié)合，讓這些病毒無法感染肝細(xì)胞。

不過，之所以說是“理論上”的作用機制，原因在于達(dá)成次級機制所需的CAM濃度是直接抑制衣殼組裝所需的10~100倍。目前有多款CAM處于臨床前或臨床階段，但由于在效力和暴露方面的局限性，這些藥物還不足以觸發(fā)次級作用機制。為了釋放CAM的全部潛力、實現(xiàn)雙重抑制，需要開發(fā)出效力更強的候選CAM。

圖片來源：123RF

ALG-000184的合成之路

在近期的Journal of Medicinal Chemistry論文中，藥物發(fā)現(xiàn)工作的起點是一款名為GLP-26的CAM-E。

GLP-26是一種由埃默里大學(xué)Raymond Schinazi教授團隊開發(fā)的乙二酰胺衍生物，可以調(diào)節(jié)HBV的衣殼組裝，降低cccDNA和乙肝抗原的水平。此前的一系列實驗已經(jīng)驗證了GLP-26的效力與安全性。 基于這項發(fā)現(xiàn)，GLP-26成為一款具有臨床前開發(fā)潛力的候選化合物。 因此最新研究以此為1號化合物，探索能夠釋放CAM-E全部潛力的優(yōu)化策略。

由于GLP-26在小鼠體內(nèi)的清除率過高，改善化合物的清除率成了優(yōu)化的第一個目標(biāo)。研究團隊首先通過苯胺部分的修飾，在不影響效力的情況下，篩選出清除率顯著降低的2號化合物。

在取得了合適的藥物清除率后，接下來的兩個重要目標(biāo)一是提升效力，另一個則是解決初始化合物與谷胱甘肽共價結(jié)合的問題，從而避免潛在的毒性。為此，作者對化合物炔基中的亞甲基結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化改造，從一系列化合物中篩選出效力顯著提升至亞納摩爾活性，并且避免了共價化合物加成的10號化合物，命名為ALG-001075。

隨后的研究對ALG-001075展開了一系列檢驗。在體外細(xì)胞實驗中，ALG-001075不僅有效抑制了HBV的DNA生成，證實了強效抗病毒活性；還能降低乙肝表面抗原、包膜抗原以及細(xì)胞內(nèi)HBV RNA的水平，表現(xiàn)出了次級作用機制。

此外，ALG-001075表現(xiàn)出理想的體外ADME特性。而在對不同物種進行高劑量的注射后，作者觀察到ALG-001075的吸收受到了溶解度限制。

在感染HBV的小鼠模型中，ALG-001075與常規(guī)的CAM-E相比，對HBV擁有明顯更強大的清除效力。而對ALG-001075的藥物間相互作用體外研究，以及臨床前的毒理學(xué)特性分析則說明，這款化合物在人體的潛在風(fēng)險也較低。

由此，這種有著高效力、低風(fēng)險的化合物成為了極具潛力的候選藥物。不過ALG-001075還難言完美，上述分析發(fā)現(xiàn)它的溶解度較低。為此，研究團隊通過前藥開發(fā)來克服這一障礙。作者制備了10種前藥，其中在大鼠和狗體內(nèi)暴露量最高的高度可溶性前藥——19號化合物（ALG-000184）脫穎而出，成為進入臨床研究階段的候選藥物。

▲GLP-26、ALG-001075以及ALG-000184的結(jié)構(gòu)以及基本特性（圖片來源：參考資料[1]）

臨床新進展

在已經(jīng)進行的一項1a期試驗中，ALG-000184耐受性良好、未觀察到安全信號，并且表現(xiàn)出出色的抗病毒活性。

此外，在一項正在進行的1b期試驗中，ALG-000184的單藥療法已經(jīng)對HBV的DNA、RNA、多種乙肝抗原（包括表面抗原、核心抗原和包膜抗原）展現(xiàn)出“best-in-class”的抑制效果。由于ALG-000184具有與核苷類似物不同的作用機制，這項試驗還檢驗了ALG-000184與核苷類似物恩替卡韋聯(lián)用的效果。相比于單獨使用恩替卡韋，聯(lián)合療法可帶來更大幅度的病毒載量下降。在整個治療過程中，HBeAg陽性及陰性患者體內(nèi)的病毒均受到限制。

2024年10月，Aligos Therapeutics宣布，美國FDA已批準(zhǔn)該公司的IND，用于對ALG-000184進行1期藥物相互作用研究。

在Aligos Therapeutics的新聞稿中，Aligos Therapeutics董事長、總裁兼首席執(zhí)行官Lawrence Blatt博士表示，“此次IND批準(zhǔn)使我們能夠開始ALG-000184臨床開發(fā)的下一階段，包括將該化合物推進到 2 期臨床試驗。ALG-000184是首個用于治療 HBV 感染的新型口服候選藥物，可抑制病毒生命周期的多個組成部分，與其他治療方式相比，可更徹底地抑制病毒。”

同時，該公司計劃于2025年第一季度提交2期臨床試驗的研究申請，以比較ALG-000184 與HBeAg陽性及陰性慢性乙型肝炎受試標(biāo)準(zhǔn)療法的效果。

ALG-000184的研發(fā)代表了慢性乙肝治療的一項重要進展。作為首款具備多重作用機制的口服候選藥物，它不僅提供了一種清除病毒的全新思路，也為聯(lián)合療法奠定了堅實的基礎(chǔ)。隨著ALG-000184及其他創(chuàng)新療法的推進，未來我們或許能逐步攻克HBV的生命周期，為全球數(shù)億名慢性乙肝感染者帶來治愈的曙光。

參考資料：

[1] Vendeville et al., The Discovery and Preclinical Profile of ALG-000184, a Prodrug of the Potent Hepatitis B Virus Capsid Assembly Modulator ALG-001075. Journal of Medicinal Chemistry (2024). https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01814

[2] Hurwitz et al., Studies on the Efficacy, Potential Cardiotoxicity and Monkey Pharmacokinetics of GLP-26 as a Potent Hepatitis B Virus Capsid Assembly Modulator. Viruses (2021). https://doi.org/10.3390/v13010114

[3] Aligos Therapeutics Announces U.S. FDA Clearance of IND Application for ALG-000184. https://investor.aligos.com/news-releases/news-release-details/aligos-therapeutics-announces-us-fda-clearance-ind-application

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