▎藥明康德內容團隊編輯

近期，我們邀請學術經緯的讀者朋友評選了生物醫學領域的年度突破。根據投票結果，2024年十大科學突破榜單正式發布。在這份榜單中，我們看到了基因療法、靶向蛋白降解等創新療法正在改變治療格局；也看到了癌癥、阿爾茨海默病等領域的重大機制突破…… 接下來，讓我們 共同揭曉本年度的科學突破榜單。

基因療法恢復遺傳性耳聾患者的聽力

圖片來源：123RF

遺傳性耳聾影響全球高達2600萬患者，在聽力喪失的兒童中，超過60%源于遺傳因素。現在，基因療法的問世有望從根源上改善患者聽力。

常染色體隱性遺傳性耳聾9型（DFNB9）由編碼耳鐵蛋白的OTOF基因發生突變而導致，患者通常從出生起就有嚴重至極嚴重的雙側聽力喪失。基因療法AAV1-hOTOF使用腺相關病毒載體（AAV），將編碼正常耳鐵蛋白的基因遞送到患者的內耳毛細胞。

今年1月，由復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院領銜的研究團隊公布了全球首個OTOF基因療法的臨床試驗結果，6名接受治療的DFNB9患兒均未發現劑量限制性毒性和嚴重不良事件，其中5名患兒的聽力得到顯著改善，語言識別能力也獲得顯著提高，顯示了基因療法在遺傳性耳聾臨床治療中的安全性和有效性。這項基因療法的重要應用，也成為本次評選中得票數最高的科學突破。

CAR-T療法“治愈”自身免疫疾病

今年2月，CAR-T療法領域迎來了一項具有里程碑意義的研究結果。《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表的一項論文顯示，首批接受CAR-T療法的15名患有嚴重自身免疫疾病的患者，在中位隨訪時間15個月期間持續維持緩解或癥狀大幅減輕，并已停止所有免疫抑制與抗炎藥物的使用。入組的一名紅斑狼瘡患者在治療后生活恢復正常、可以穩定行走，另外一名患有肌炎的患者從無法站立轉變成了步行上班。這項“標志性”研究不僅讓患者能夠重新穩步前進，也代表著自身免疫領域治療向前行進了一大步。

AlphaFold 3重磅登場

▲AlphaFold 3預測的復合物結構（圖片來源：DOI: 10.1038/s41586-024-07487-w）

在2018年的國際蛋白質結構預測競賽上，一個改變歷史的“選手”AlphaFold誕生了；兩年后，Google DeepMind研究團隊進一步構建出了解決蛋白質折疊問題的新版本AlphaFold 2，但這仍不是它的極限。今年5月，DeepMind團隊在《自然》雜志上宣布了AlphaFold 3的誕生，該模型能以前所未有的精度來預測所有生命分子的結構和相互作用。有了AlphaFold 3，我們將能夠破解與人類息息相關的各種生物分子復合體結構，這項突破將蛋白質預測帶到了一個全新高度。除了蛋白質-蛋白質相互作用，AlphaFold 3還能高效預測核酸分子、小分子、離子和修飾殘基的位置、結構和互作，這讓新型藥物的設計具有了可能性。

首次證明，沒有基因突變也會發生癌癥

▲研究展示了通過降低Polycomb水平誘發癌癥的例子（圖片來源：Giacomo Cavalli）

幾十年來，科學家認為抑癌基因或原癌基因的DNA序列產生變異往往會驅使細胞癌變。今年4月，法國國家科學研究中心（CNRS）和蒙彼利埃大學的研究者為癌變機制提出了新的見解。他們發表在《自然》雜志的研究顯示，即便驅動基因的DNA沒有發生突變，僅僅表觀遺傳上的變異——Polycomb蛋白的可逆損耗也足以導致細胞癌變。這是科學家們第一次證明基因突變并不是癌癥發病的必要條件，該發現也讓研究者開始重新思考癌癥主要是基因疾病的理論。

HIV長效療法：單次注射長期抑制病毒

▲TIP可以長期有效抑制HIV（圖片來源：DOI: 10.1126/science.adn5866）

自發現以來，艾滋病（AIDS）一直是人類健康領域面臨的重大挑戰。今年，俄勒岡健康與科學大學與加州大學舊金山分校的研究者開發了一種人工合成的治療性干擾顆粒（簡稱TIP），通過模擬有缺陷的HIV，TIP能有效壓制體內的天然病毒。非人靈長類動物實驗顯示，單次TIP治療即可在30周內持續抑制體內的HIV，將病毒水平降至千分之一。此外，長效預防HIV的暴露前預防（PrEP）療法lenacapavir當選為《科學》雜志的年度科學突破。這些突破標志著艾滋病有望迎來長效預防與治療的新時代。

找到阿爾茨海默病的隱藏“元兇”

▲脂質累積與AD病理發展相關（圖片來源：DOI: 10.1038/s41586-024-07185-7）

阿爾茨海默病（AD）是神經科學領域的重大挑戰，只有充分了解該疾病背后的更多機制，才能為AD的預防與治療帶來新希望。今年，斯坦福大學Tony Wyss-Coray教授團隊發現了一種由脂滴相關酶ACSL1定義的小膠質細胞狀態。AD高風險群體表達ACSL1的小膠質細胞數量更多，并且AD發生的遺傳風險與小膠質細胞的脂滴累積存在聯系。而在另一項研究中，加州大學伯克利分校的研究人員提出，細胞持續承受的應激壓力是直接殺死神經元的“元兇”，因此幫助細胞關閉應激反應的藥物或能幫助AD患者。這兩項新研究為AD的治療和干預帶來了全新的靶點和方向。

干細胞再生療法功能性治愈糖尿病

▲基于CiPS細胞治療1型糖尿病的臨床研究示意圖（圖片來源：DOI: 10.1016/j.cell.2024.09.004）

利用多能干細胞制備的胰島細胞，為糖尿病提供了新的移植來源。天津市第一中心醫院與北京大學、昌平實驗室的合作團隊利用化學重編程的方法將人成體細胞誘導為多能干細胞（簡稱CiPS細胞），再制備出功能成熟的胰島細胞，用于治療1型糖尿病。在今年的《細胞》雜志上，研究團隊發表了首個臨床研究結果，首例接受移植的患者已恢復內源自主性、生理性的血糖調控，移植75天后完全穩定脫離胰島素注射治療，實現了臨床功能性治愈。作者指出，化學重編程有望高效制備各種功能細胞，為細胞治療在重大疾病治療中的廣泛應用開辟新的道路。

iPSC移植恢復人類視力

▲誘導人類多能干細胞的制備與移植示意圖（圖片來源：DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01764-1）

角膜是保護我們眼睛的重要結構，而作為角膜的生產者，角膜緣干細胞一旦缺失或出現功能障礙，就可能引起視力下降甚至是失明。利用誘導多能干細胞（iPSC）分化的角膜上皮片層，日本大阪大學的研究團隊成功實現了角膜緣干細胞缺乏癥的臨床移植試驗。在今年的《柳葉刀》雜志上，該團隊發表了4名接受iPSC移植患者的隨訪情況。所有患者治療眼的疾病分期均有所改善，矯正遠視力增強，角膜混濁情況改善。論文指出，這是首次使用iPSC分化的角膜上皮細胞，用于修復因角膜緣干細胞缺乏癥而視力受損患者的角膜。

靶向蛋白降解劑攻克“不可成藥”靶點

靶向蛋白降解技術近年來備受關注，其能夠針對傳統小分子或抗體藥物難以靶向的蛋白發揮作用，讓曾經的“不可成藥”靶點變得可及。今年，基于靶向蛋白降解，來自勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）、英國鄧迪大學的合作團隊向長期被視作“不可成藥靶點”的KRAS蛋白發起挑戰，他們設計了一種全新的蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimeras，簡稱PROTAC）。在17種最常見的KRAS突變體中，這款全新PROTAC分子可降解并滅活其中的13種突變體，有望帶來通用型癌癥療法。

此外，Dana-Farber癌癥研究中心與哈佛大學醫學院的科學家設計了新型靶向蛋白降解技術——轉鐵蛋白受體靶向嵌合體（TransTAC）。TransTAC在體外細胞實驗中可高效降解EGFR、PD-L1、CD20和嵌合抗原受體（CAR）等多種膜蛋白，在癌癥等疾病治療中展現出巨大潛力。

大腦高清細節圖來了

▲研究從一個立方毫米大小的腦組織中還原了高分辨率的細節圖（圖片來源：DOI: 10.1126/science.adk4858）

看清大腦的微觀細節，成為腦科學研究者一直追尋的目標。在今年的一篇《科學》論文中，哈佛大學與Google的研究者合作繪制了一幅大腦皮層高分辨率細節圖，利用來自手術切除的一立方毫米腦組織揭開大腦的微觀世界。圖譜展示出了顳葉皮層中每個細胞以及神經元之間的連接網絡，還有那些過往從未描述過的顳葉皮層細節，例如其中膠質細胞的數量明顯超過了神經元、含有約50個突觸連接的特殊軸突。下一步，研究團隊希望利用該技術創建完整的大鼠大腦高分辨率圖譜。

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