嵌合抗原受體(CAR)修飾的自然殺傷(NK)細胞的過繼轉移代表了一種轉化方法，它顯著改善了惡性血液病患者的臨床結果。然而，CAR-NK細胞在治療實體瘤中的功效受限于它們的耗竭、受損的浸潤和在免疫抑制腫瘤微環境中較差的持久性(TME)。

2025年3月3日，海軍醫科大學曹雪濤、LiuQiuyan共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy上在線發表題為“Neoleukin-2/15-armored CAR-NK cells sustain superior therapeutic efficacy in solid tumors via c-Myc/NRF1 activation”的研究論文。該研究通過Neo-2/15優化CAR-NK細胞的代謝，改善了其在代謝不良的TME中的功能。

癌癥免疫治療中最有前途的應用之一在于嵌合抗原受體(CAR)工程免疫細胞的過繼轉移。CAR是一種精心設計的融合蛋白，由能夠特異性識別腫瘤抗原的胞外結構域和激活免疫反應的串聯胞內結構域組成。T細胞是第一種采用CAR片段工程化的過繼細胞類型，稱為CAR-T。雖然這種方法在治療幾種類型的癌癥方面取得了顯著的成功， 細胞因子釋放綜合征(CRS)的高發生率和潛在的嚴重免疫毒性限制了其更廣泛的應用。自然殺傷(NK)細胞具有與CD8+T細胞相似的細胞毒性功能，由于其獨特的細胞因子特性可最大限度地降低CRS的風險，因此是一種可行的替代方案。涉及大量同種異體NK細胞移植的臨床試驗進一步證明了其移植物抗宿主病(GvHD)的低風險。因此，NK細胞已成為CAR工程的優秀候選細胞，在更廣泛的臨床應用背景下為過繼細胞療法提供了更安全的特征。

目前，CAR-NK細胞療法在治療惡性血液病中表現出顯著療效。然而，關于CAR-NK細胞在治療實體瘤，特別是胰腺導管腺癌(PDAC)中的療效的可用臨床證據仍然很少。從機理上講，由于免疫靜止腫瘤微環境(TME)，CAR-NK細胞在治療PDAC中的療效有限，其特點是大量的基質細胞和細胞外基質，但缺乏血管形成。導致惡劣的代謝環境。

在缺氧的情況下，癌細胞表現出顯著的代謝適應性水平，其證據是營養轉運蛋白的高表達和利用微絲胞飲途徑獲得維持其能量需求所需的必要營養。在TME，必需氨基酸和葡萄糖的缺乏可能會導致過繼免疫細胞的衰老和內源性免疫的衰竭。TME的免疫抑制特性， 包括免疫刺激性細胞因子的缺乏，使得實體腫瘤細胞能夠通過削弱其細胞毒性和降低其持久性來逃避CAR-NK細胞介導的腫瘤清除。因此，能夠滲透實體腫瘤的CAR-NK細胞功能障礙、衰竭和代謝受損。

機理模式圖（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

由于NK細胞功能狀態與IL-2級聯相關，研究人員改造了間皮素特異性CAR-NK細胞，使其分泌IL-2Rβγ激動劑neoleukin-2/15 (Neo-2/15 ),以抵抗TME的免疫抑制極化。過繼轉移的Neo-2/15-armed CAR-NK細胞表現出增強的細胞毒性、更少的耗竭和在TME內更長的持續時間，從而對胰腺癌和卵巢癌具有優異的抗腫瘤活性。從機制上講，Neo-2/15提供了持續和增強的下游IL-2受體信號，促進了CAR-NK細胞中c-Myc和核呼吸因子1 (NRF1)的表達。這種上調對維持線粒體適應性和代謝彈性至關重要，最終導致細胞毒性增加和TME內CAR-NK細胞的顯著持續存在。對TME免疫抑制極化的抗性需要上調NRF1，這對于Neo-2/15引起的增強效應是必不可少的。NRF1的過表達顯著增強了CAR-NK細胞在體內和體外的抗腫瘤效果，增加了ATP的生成。總的來說，表達Neo-2/15的CAR-NK細胞通過在實體瘤中的耗竭抗性和更長的存活期發揮了更好的抗腫瘤作用。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02158-2