許多自身免疫性疾病優(yōu)先發(fā)生在生命后半程，與T細(xì)胞衰老有著密不可分的關(guān)系。

T細(xì)胞衰老的基本特征

Nature Immunology 2021

免疫衰老的一個(gè)顯著標(biāo)志是胸腺退化。胸腺是負(fù)責(zé)產(chǎn)生自我限制、自我耐受和功能性T細(xì)胞的主要器官。在人類(lèi)中，胸腺活動(dòng)在青春期和成年早期迅速下降，而新生T細(xì)胞的產(chǎn)生完全依賴(lài)于胸腺，迫使中老年人在30歲后求助于胸腺后T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)增殖作為產(chǎn)生新T細(xì)胞的主要手段。

穩(wěn)態(tài)增殖無(wú)法保持初始T細(xì)胞特征，故初始T細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)量和相對(duì)數(shù)量都隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，這種下降對(duì)于初始的CD4+T細(xì)胞是適度的，但對(duì)于初始CD8+ T細(xì)胞，即使在健康的老年人中也下降非常明顯。

初始CD8 + T細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量的減少是T細(xì)胞衰老最重要的標(biāo)志之一。

衰老T細(xì)胞更易分化（Nat Rev Immunol. 2019）

老化的CD8+ T細(xì)胞更容易分化，導(dǎo)致記憶池和終末分化T細(xì)胞群的膨脹， 在 CD4+ 和CD8+ T 細(xì)胞中均已鑒定出高表達(dá)CD45RA 的終末分化抗原特異性記憶 T 細(xì)胞（TEMRA 細(xì)胞），這種終末分化的CD45RA效應(yīng)T細(xì)胞以犧牲中央記憶和正常效應(yīng)細(xì)胞為代價(jià)擴(kuò)增，在大多數(shù)老年人中占CD8+區(qū)室的50%以上。

T細(xì)胞終末分化相關(guān)的增殖容易產(chǎn)生體細(xì)胞突變，獲得性突變（如TET2和DNMT3A）賦予T細(xì)胞克隆生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，使TCR庫(kù)多樣性迅速收縮，在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的克隆擴(kuò)增CD8+T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的突變。

T細(xì)胞衰老和自身免疫性疾病

在一生中，免疫系統(tǒng)每天都會(huì)受到傳染性病原體和惡性細(xì)胞的挑戰(zhàn)。由于持續(xù)的抗原刺激，特別是通過(guò)慢性病毒感染，T細(xì)胞被驅(qū)動(dòng)進(jìn)入重復(fù)的分化循環(huán)，最終變得疲憊并獲得類(lèi)似衰老的表型。耗竭和衰老的T細(xì)胞在產(chǎn)生保護(hù)性免疫方面效率較低，但偏向于低效和促炎反應(yīng)模式。

衰老性T細(xì)胞參與老年疾病的發(fā)病，并被認(rèn)為是自身免疫性組織炎癥中的效應(yīng)T細(xì)胞。

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的發(fā)炎的滑膜中發(fā)現(xiàn)CD4+ CD28-T，是一種免疫性過(guò)早衰老標(biāo)志，其表面NK受體NKG2D上調(diào)，可增強(qiáng)Th1和Th17細(xì)胞的致病性，并增強(qiáng)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。下表為RA患者出現(xiàn)的T細(xì)胞衰老相關(guān)表型。

J Autoimmun. 2023

靶向T細(xì)胞衰老的嘗試

T細(xì)胞衰老已成為一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)，以恢復(fù)免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，來(lái)治療自身免疫性疾病。

一種方法是簡(jiǎn)單地清除衰老細(xì)胞，從而消除促炎細(xì)胞因子的來(lái)源。

幾種化合物已被用于通過(guò)靶向衰老細(xì)胞的存活途徑和利用免疫介導(dǎo)的清除衰老細(xì)胞。

p38 MAPK和mTORC信號(hào)通路在衰老T細(xì)胞中上調(diào)，為抑制劑治療提供了靶點(diǎn)。阻斷p38 MAPK通路可以挽救TEMRA細(xì)胞中一些衰老相關(guān)的缺陷，并改善其增殖、端粒酶活性、線(xiàn)粒體功能和自噬。

使用ATP模擬物pan-mTOR抑制劑對(duì)mTORC1和mTORC2進(jìn)行低劑量抑制，逆轉(zhuǎn)了近衰老成纖維細(xì)胞的主要衰老表型。

用泛Janus激酶（pan-Janus kinase，JAK）抑制劑治療衰老前脂肪細(xì)胞可緩解體內(nèi)SASP和促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，可能是通過(guò)干擾分泌細(xì)胞因子的正反饋回路。

多酚、益生菌微生物和omega-3脂肪酸等植物化學(xué)物質(zhì)也可逆轉(zhuǎn)免疫衰老和細(xì)胞衰老。

參考資料

Maria Mittelbrunn;Guido Kroemer; (2021). Hallmarks of T cell aging . Nature Immunology, doi:10.1038/s41590-021-00927-z

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