▎藥明康德團隊編輯

編者按：近日，在美國化學會（ACS）2025春季會議的“首次公開（First-time disclosures）”環節中，12款已進入或即將進入人體試驗的小分子藥物的化學結構首次公開亮相，這些潛在的新藥覆蓋了微生物感染、神經系統疾病、代謝疾病、心血管疾病等多個治療領域。這些分子不僅在結構設計上展現出顯著的創新性，其獨特的作用機制也為相關疾病治療開辟了新的路徑。在這12款首次公開的創新藥物當中，藥明康德化學業務平臺為其中5款提供賦能服務，助力前沿創新的快速轉化。在今天的文章中，藥明康德團隊將依據ACS旗下C&EN網站的報道及公開信息，向讀者介紹這些創新分子結構及其研發進展。

候選藥物：FG-2101

研發機構：Blacksmith Medicines

靶點：LpxC

適應癥：革蘭氏陰性菌感染

▲FG-2101的結構式（圖片來源：參考資料[1]）

LpxC是一種鋅依賴性水解酶，特異性分布于革蘭氏陰性菌中，而在革蘭氏陽性菌及人類細胞中未見表達。這種獨特的分布特征使LpxC成為理想的抗菌靶點——針對該酶開發的抑制劑可選擇性殺滅革蘭氏陰性病原菌，同時避免破壞腸道益生菌群。FG-2101作為一種新型LpxC抑制劑，展現出卓越的選擇性（對其他細菌及人類金屬酶的選擇性>1萬倍）和廣譜抗菌活性，并在動物模型中顯示出良好的靜脈注射和口服活性。

傳統LpxC抑制劑普遍采用異羥肟酸基團與鋅離子配位，但此類化合物在臨床研究中均未取得突破，導致目前市場上尚無針對LpxC的有效藥物。FG-2101通過創新性應用3-羥基-2-嘧啶酮作為金屬結合基團，成功克服了異羥肟酸類LpxC抑制劑的毒性問題。該藥物的研發采用無機化學驅動、基于片段的藥物設計策略，現已完成了支持IND申請的臨床前研究（IND-enabling），并有望在今年晚些時候進入臨床試驗階段。

候選藥物：PRT3789

研發機構：Prelude Therapeutics

靶點：SMARCA2

適應癥：實體瘤

▲PRT3789的結構式（圖片來源：參考資料[1]）

PRT3789是一種基于合成致死策略開發的SMARCA2蛋白降解劑，專門針對SMARCA4缺陷型腫瘤。在SMARCA4蛋白缺失或突變的癌癥中，SMARCA2作為代償性驅動因子促進腫瘤細胞生長。PRT3789通過選擇性降解SMARCA2，實現對這類腫瘤的特異性抑制。

SMARCA2蛋白降解劑的開發所面臨的關鍵挑戰是：SMARCA2與SMARCA4具有高度相似的溴結構域（介導蛋白相互作用的關鍵功能區），但SMARCA4在正常細胞中具有重要生理功能。PRT3789通過其分子結構中獨特的手性甲基，精確調控降解劑的構象，使其能夠選擇性結合SMARCA2（而非SMARCA4）并與VHL E3連接酶形成三元復合物，從而通過泛素-蛋白酶體途徑定向降解SMARCA2。

臨床前研究顯示，PRT3789具有優異的選擇性、理想的藥代動力學（PK）特征和顯著的體內抗腫瘤活性。目前，一項評估PRT3789聯合Keytruda治療SMARCA4突變的晚期、復發性/轉移性實體瘤的2期臨床試驗正在進行中（NCT06682806）。

候選藥物：BMS-986458

研發機構：百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）

靶點：BCL6

適應癥：B細胞非霍奇金淋巴瘤

▲BMS-986458的結構式（圖片來源：參考資料[1]）

BMS-986458是一種基于cereblon（CRBN）E3連接酶的蛋白降解劑，可選擇性靶向BCL6蛋白，目前正在開發用于治療B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。BCL6作為調控B細胞發育的關鍵轉錄調控因子，在多種B細胞惡性腫瘤中異常高表達。

BMS-986458通過同時結合BCL6和CRBN，誘導BCL6的泛素化標記，進而通過蛋白酶體途徑實現特異性降解。從分子結構來看，該藥物含有三個立體中心，其中一個具有差向異構化傾向。

臨床前研究表明，該化合物能夠快速且持續地降解BCL6，并對CRBN的常見新底物（neosubstrate）表現出高度選擇性。在淋巴瘤動物模型中，BMS-986458顯示出優異的體內抗腫瘤活性和良好的口服生物利用度。目前，BMS-986458已進入1期臨床試驗階段（NCT06090539），評估其單藥或聯合標準療法治療復發/難治性B-NHL的安全性和初步療效。

候選藥物：RP-1664

研發機構：Repare Therapeutics

靶點：PLK4

適應癥：實體瘤，兒童神經母細胞瘤

▲RP-1664的結構式（圖片來源：參考資料[1]）

RP-1664是一種具有潛在"first-in-class"特性和口服生物利用度的PLK4選擇性抑制劑，目前正在開發用于治療TRIM37擴增型腫瘤。該化合物源于centrinone B的結構優化，通過系統的基于結構的設計和藥代動力學特性改進，最終獲得了這一具有顯著藥理學優勢的候選藥物。與centrinone B相比，RP-1664的關鍵結構差異在于用環丙基取代了甲氧基，這一修飾顯著增強了分子的效力和選擇性。

臨床前研究數據表明，RP-1664展現出良好的PK特性、激酶組選擇性和顯著的抗腫瘤活性，特別是在TRIM37擴增的動物腫瘤模型中。RP-1664目前已進入1期臨床試驗階段（NCT06232408），用于評估其在晚期實體瘤患者中的安全性和初步療效。

候選藥物：BMS-986238

研發機構：百時美施貴寶

靶點：PD-L1

適應癥：實體瘤

▲BMS-986238的結構式（圖片來源：參考資料[1]）

BMS-986238是百時美施貴寶在BMS-986189的基礎上開發的第二代大環肽類藥物，通過結構優化成功克服了第一代藥物半衰期短的局限性。該化合物通過選擇性抑制免疫檢查點蛋白PD-L1發揮抗腫瘤作用。為改善大環肽的PK特性，研發團隊采用脂肪酸修飾策略，使分子能夠與血清白蛋白可逆結合，從而顯著延長體內循環時間，這一技術路線與已獲批的GLP-1受體激動劑類減肥藥物（如Wegovy和Zepbound）類似。

在分子設計過程中，研究人員發現需要在脂肪酸與大環肽核心之間保持適當距離以維持最佳活性。通過引入聚乙二醇（PEG）連接鏈，成功實現了兩個功能基團的空間隔離。最終獲得的BMS-986238展現出優異的藥物特性，包括：皮摩爾級別的PD-L1結合親和力、長半衰期，以及理想的口服生物利用度。該藥物可采用每周一次皮下注射或每日一次口服給藥方案，為臨床使用提供了靈活性。BMS-986238已于近期完成了1期臨床試驗（NCT06568458），為后續臨床開發奠定了基礎。

候選藥物：ALKS 2680

研發機構：Alkermes

靶點：OX2R

適應癥：發作性睡病、特發性嗜睡癥

▲ALKS 2680的結構式（圖片來源：參考資料[1]）

ALKS 2680是一種靶向食欲素2型受體（OX2R）的新型大環化合物，該受體在調節人體睡眠-覺醒周期中起關鍵作用。基于對OX2R配體結合特征的研究發現，傳統小分子配體通常呈現C形構象。為此，研發團隊創新性地設計了大環結構，通過共價連接子將這種關鍵的C形構象穩定鎖定，從而優化了藥物與受體的結合特性。目前，該候選藥物正在多項臨床試驗中接受評估，其中包括一項針對1型發作性睡病患者的2期臨床試驗（NCT06358950），旨在評估其治療這一睡眠障礙的療效和安全性。

候選藥物：IAMA-6

研發機構：Iama Therapeutics

靶點：NKCC1

適應癥：神經系統疾病，包括自閉癥譜系障礙、唐氏綜合征和耐藥性癲癇

▲IAMA-6的結構式（圖片來源：參考資料[1]）

IAMA-6是一種新型選擇性NKCC1抑制劑，正在開發用于治療自閉癥譜系障礙、唐氏綜合征和耐藥性癲癇等神經系統疾病。這些疾病的共同病理特征是與NKCC1介導的腦內氯離子穩態失衡。與早期NKCC抑制劑不同，IAMA-6通過獨特的分子設計實現了對NKCC1的選擇性，避免了同時抑制NKCC2（一種參與利尿作用的相關轉運蛋白）所導致的副作用。

該化合物的關鍵優勢在于其良好的血腦屏障穿透能力，使其能夠在中樞神經系統發揮治療作用。IAMA-6能有效恢復腦內氯離子平衡，且不會引起利尿等不良反應。目前，IAMA-6已完成了1期臨床試驗（NCT06300398），Iama公司計劃于2026年啟動2期臨床研究，進一步評估其治療潛力。

候選藥物：ORIC-114

研發機構：Oric Pharmaceuticals

靶點：EGFR和HER2基因20號外顯子插入突變

適應癥：攜帶EGFR或HER2基因20號外顯子插入突變的非小細胞肺癌（NSCLC）

▲ORIC-114的結構式（圖片來源：參考資料[1]）

攜帶EGFR或HER2基因20號外顯子插入突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，在疾病進展過程中常發生腦轉移。然而，現有針對這類突變的靶向藥物普遍存在血腦屏障穿透能力不足的局限性。ORIC-114是一種新型高選擇性、不可逆的EGFR/HER2外顯子20插入突變抑制劑，通過特異性與突變蛋白形成共價結合，展現出獨特的治療優勢。

臨床前研究表明，ORIC-114不僅具有優異的血腦屏障穿透能力，還對中樞神經系統腫瘤（包括攜帶非典型EGFR突變的腫瘤）表現出顯著抗腫瘤活性。在每日口服給藥的NSCLC模型中，該藥物可誘導腫瘤消退。ORIC-114目前正在開展1/2期臨床試驗（NCT05315700）以進一步評估其療效和安全性。

在1b期臨床試驗中，ORIC-114已展現出令人振奮的臨床活性。其中一位晚期癌癥女性患者的治療經歷尤為突出：在接受一輪ORIC-114治療后，其四個腦部轉移灶完全消失；經過兩輪治療后，肺部原發腫瘤也出現明顯緩解。

候選藥物：AZD2389

研發機構：阿斯利康（AstraZeneca）

靶點：成纖維細胞激活蛋白（FAP）

適應癥：代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）

▲AZD2389的結構式（圖片來源：參考資料[1]）

MASH是一種以肝臟脂肪異常蓄積為特征的慢性肝病，可進展為肝纖維化，甚至肝硬化或肝癌，嚴重威脅患者生命。研究表明，FAP在肝纖維化進程中發揮關鍵作用，可能促進疾病惡化。AZD2389是一種新型FAP抑制劑，其分子結構中的腈基團可與FAP蛋白形成共價結合，從而高效抑制其活性。該藥物的研發源于對噻唑烷類化合物的優化篩選，并借助人工智能技術加速了候選分子的發現與優化。

臨床前研究結果顯示，在非人靈長類動物模型中，AZD2389可顯著改善組織學纖維化程度，且耐受性良好。基于這些積極數據，AZD2389目前正在肝纖維化及代償性肝硬化患者中進行2期臨床試驗（NCT06750276），以進一步評估其療效與安全性。

候選藥物：PF-07853578

研發機構：輝瑞（Pfizer）

靶點：PNPLA3 I148M突變體

適應癥：代謝功能障礙相關性脂肪肝

▲PF-07853578的結構式（圖片來源：參考資料[1]）

PNPLA3 I148M突變與肝臟脂肪堆積、炎癥、纖維化及肝癌風險顯著升高相關。研究表明，該突變會損害PNPLA3酶的正常功能，抑制肝臟脂質分解代謝，從而促進脂肪肝及相關肝病的進展。

PF-07853578是一種靶向PNPLA3 I148M突變體的小分子共價抑制劑。其分子中的氨基甲酸酯基團可特異性結合PNPLA3 I148M的催化絲氨酸殘基，形成共價鍵，促使突變蛋白從脂滴中清除，并進一步通過蛋白酶體途徑降解致病蛋白。目前，PF-07853578已完成了1期臨床試驗（NCT05890105）。若后續開發進展順利，該藥物有望成為全球首個針對PNPLA3 I148M突變體的小分子療法。

候選藥物：CK-4021586

研發機構：Cytokinetics

靶點：心肌纖維ATP酶

適應癥：射血分數保留型心力衰竭（HFpEF）

▲CK-4021586的結構式（圖片來源：參考資料[1]）

CK-4021586是一種靶向心肌肌球蛋白ATP酶的創新小分子藥物，該化合物的分子結構中含有一個獨特的氮雜環丁烷甲醛基團，通過選擇性地結合肌球蛋白的調節輕鏈，調節心臟收縮能力繼而改善左心室舒張功能——這是HFpEF的核心病理生理特征，表現為心室舒張期主動松弛障礙。該藥物目前正在進行1/2期臨床試驗（NCT06793371），旨在評估其在HFpEF患者中的安全性、藥代動力學特征及初步療效。

候選藥物：BAY 3389934

研發機構：拜耳（Bayer）

靶點：凝血因子IIa（FIIa）和凝血因子Xa（FXa）

適應癥：敗血癥引起的凝血功能障礙

▲BAY 3389934的結構式（圖片來源：參考資料[1]）

敗血癥引發的凝血功能障礙是一種危及生命的并發癥，這類患者往往臨床預后不佳。BAY 3389934是一種靜脈注射用短效FIIa/FXa雙因子抑制劑，其分子設計采用代謝不穩定的酯結構，可實現快速清除。這一特性使得其在重癥監護環境下能夠精確調控抗凝強度，為敗血癥相關凝血病的治療提供了更安全的干預手段。BAY 3389934目前已進入1期臨床試驗階段（NCT06854640），以評估藥物的安全性、確定最佳給藥劑量，并初步探索其對敗血癥相關凝血病患者的治療效果，為后續臨床開發奠定基礎。

隨著2025年美國化學學會春季會議的圓滿落幕，這12款創新小分子藥物的公開亮相，彰顯了業界在多個治療領域持續探索創新突破的努力。我們期待這些候選藥物能夠在后續研究中展現出良好的臨床潛力，為患者帶來更多治療選擇。

參考資料：

[1] 12 drug candidates debut in San Diego. Retrieved April 8, 2025, from https://cen.acs.org/acs-news/acs-meeting-news/12-drug-candidates-debut-San/103/web/2025/03

[2] ACS Spring 2025 First Time Disclosures. Retrieved April 8, 2025, from https://drughunter.com/articles/acs-spring-2025-first-time-disclosures?utm_source=Drug+Hunter&utm_campaign=c08906648e-EMAIL_CAMPAIGN_2023_03_14_02_52_MOTMJAN24_COPY_01&utm_medium=email&utm_term=0_-e31d28fdc0-443947248

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