2018年諾貝爾生理學或醫學獎由詹姆斯·艾利森（James Allison）以及本庶佑（Tasuku Honjo）共同獲得，業界對陳列平錯失諾獎表示遺憾，“陳列平與諾獎失之交臂，但他的貢獻遠比諾獎重要”！2025 年 5 月，陳列平教授在 Nature Medicine 期刊發表題為PD-L1 and the dawn of modern cancer immunotherapy 的觀點文章，回顧他在 PD-L1 領域的發現及其在現代腫瘤免疫治療中的影響。

在諾獎頒布的前兩年，也就是2016年12月，由復旦大學和中植企業集團合作設立的“復旦-中植科學獎”，將第一個300萬人民幣獎金也是授予了詹姆斯· P· 艾利森和本庶佑，以獎勵兩位在人類腫瘤免疫治療方面做出的貢獻，同樣是遺漏了陳列平，不能不說是遺憾。

腫瘤免疫檢查點最熱門的兩類分子，CTLA-4和PD-L1/PD-1。在上世紀80年代，艾利森在 T 細胞上發現了CTLA-4蛋白，并確證其幫助腫瘤細胞逃逸、免受 T 細胞攻擊的表型；同時，開發了通過阻斷CTLA-4通路，增強 T 細胞對腫瘤細胞殺傷能力的藥物（2011年，基于CTLA-4的藥物被美國食品及藥物管理局批準用于黑色素瘤）。

PD-1由本庶佑在1992年發現，但是一直關注其在自身免疫病的作用，而非腫瘤免疫。1999年，本庶佑意外發現，PD-1敲除小鼠都出現了明顯的關節炎。同年陳列平獨立發現B7-H1（即PD-L1）可以抑制免疫反應。在陳列平發表B7-H1論文后10個月的2000年，本庶佑和費里曼發現B7-H1可與PD-1結合，從而抑制免疫反應。自此，B7-H1有了新名字——PD-L1，但是他們沒有引用陳列平發現B7-H1的論文。

2002年，陳列平團隊克隆了B7-H1，并將其表達在腫瘤細胞上，發現B7-H1在腫瘤免疫中其負反饋調節作用。通過制備人源 PD-L1 單克隆抗體，他們發現多種腫瘤組織高表達 PD-L1 蛋白，而正常組織罕見表達。

多種腫瘤組織高表達 PD-L1 蛋白，而正常組織罕見表達

后續研究證實，IFNγ 是誘導 PD-L1 表達的主要細胞因子，并由此提出適應性耐藥假說：腫瘤浸潤 T 細胞識別腫瘤抗原后分泌 IFNγ，誘導腫瘤細胞上調 PD-L1，后者通過廣泛表達于活化 T 細胞的 PD-1 受體抑制其活性。這些發現首次將 PD-L1-PD-1 通路與腫瘤免疫相關聯。

基于腫瘤微環境中PD-L1表達和腫瘤淋巴細胞的浸潤情況，陳列平教授2022年一篇題為Adaptive immune resistance at the tumour site: mechanisms and therapeutic opportunities的綜述中，他們將腫瘤微環境分為四型。

配體PD-L1或PD-L2通過與其受體 PD1 結合抑制 T 細胞活化，從而抑制自身免疫應答。而配體CD80或CD86通過與其受體 CTLA-4 結合，抑制 T 細胞活化。PD-L1 的發現及 PD-L1-PD-1 通路與腫瘤的關聯從根本上重塑了現代腫瘤治療，同時彰顯腫瘤微環境作為免疫治療靶點發現寶庫的價值。

以下是華人抗體協會總結的PD-L1/PD-1藥物研發的一些關鍵節點：
1. 1990年代初，陳列平教授提出腫瘤微環境存在特異性的免疫逃逸關鍵分子的假說。
2. 1990～1991年，BMS 科學家Peter Linsley發現B7配體和CD28以及CTLA-4受體的相互作用。這一途徑后來被普遍認為是T細胞從初始狀態活化的關鍵途徑。(PNAS, 1990; JEM,1991)
3. 1992年陳列平教授在歷史上第一次將B7共刺激分子引入到腫瘤領域，驗證了共刺激分子在腫瘤免疫領域的巨大潛力，也更加堅定了他尋找腫瘤相關的免疫逃逸分子的信念。(Cell,1992)
4. 1992年日本科學家Tasuku Honjo 從凋亡的B細胞系中克隆了PD-1，并一直認為這是一個參與B細胞調節，跟凋亡相關的分子。Honjo教授的研究興趣一 直在于自身免疫領域，所以他在PD-1分子的工作，多年來一直局限在B細胞以及自身免疫方面。(EMBO J, 1992)
5. 1997年，陳列平教授發現4-1BB抗體活化T細胞從而介導超強的抗腫瘤功能，使這一途徑成為腫瘤免疫研究的熱點。(Nature Medicine, 1997)
6. 1997左右，時逢人類基因組計劃的成功，陳列平教授研究組開始從人類基因EST（表達序列標簽）庫中尋找新的B7同源分子，從而開啟了一系列免疫調節新分子的發現工作。
7. 1999年陳列平教授首次克隆并鑒定了人類B7-H1的T細胞調節功能(Nature Medicine, 1999) 。陳教授在后面的幾年之內又陸續鑒定了B7-H2,B7-H3,B7-H4等免疫調節分子。
8. 1999年Honjo教授發現PD-1敲除小鼠具有多器官的輕微自身免疫癥狀，這一工作清楚闡述了PD-1基因的免疫抑制功能，并揭示有可能參與自身免疫性疾病的發生發展。(Immunity, 1999)
9. 2000年Gordon freeman在陳列平教授發現B7-H1之后，證明了B7-H1/PD-1的相互作用，并將這一分子改名為PD-L1。(JEM,2000)
10. 2002年陳列平教授首次證明了B7-H1(PD-L1)途徑作為腫瘤免疫逃逸的可能機制。B7-H1在多種人類腫瘤組織而非正常組織中高表達,并且其表達主要由干擾素來調節。重要的是，用抗體在體外或體內阻斷該途徑均可以恢復T細胞的免疫功能來攻擊腫瘤。(Nature Medicine,2002)
11. 2004年，陳列平教授發現B7-H1(PD-L1) 敲除小鼠并沒有明顯的自身免疫表型，只是在肝臟有一定的免疫活化，這一工作進一步驗證了B7-H1作為免疫負調分子的作用，并且驗證了這一途徑作為藥物靶點的安全性。(Immunity,2004)
12. 2005年陳列平教授發現抗體阻斷B7-H1(PD-L1)或者PD-1途徑均可以提高抗腫瘤免疫反應。(Cancer Research, 2005)
13. 2005年Rafi Ahmed 通過LCMV慢性病毒感染模型驗證了PD-L1/PD-1途徑介導T細胞功能衰竭(exhaustion)的機制。不過這一慢性病毒感染模型和腫瘤有一定區別，所以這一發現在腫瘤領域的涵義此后爭議不斷。(Natue,2005)
14. 2006年陳列平教授, Suzanne Topalian等開始在約翰霍普金斯大學醫院倡導開展anti-PD-1抗體的首次臨床試驗。
15. 2012年約翰霍普金斯大學醫院，耶魯大學紐黑文醫院等研究機構開展anti-PD-1抗體首次臨床試驗結果發表。(NEJM,2012)
16. 陳教授研究組很早就開發出PD-L1的腫瘤染色方法，于2012年首次發表PD-L1腫瘤陽性率可以反映anti-PD1/PD-L1抗體臨床效果的結果; 并完善了PD-L1/PD-1途徑的腫瘤免疫調節機制：介導腫瘤局部的獲得性免疫逃逸 (adaptive resistance mechanism of immune escape in the tumor site)。(Science translational medicine, 2012)
17. 2013年腫瘤免疫治療被Science評為當年的科學突破之首。
18. 2014年 anti-PD-1抗體(Opdivo&Keytruda)得到FDA批準用于腫瘤臨床治療。
19. 2016年anti-PD-L1抗體(Tecentriq) 得到FDA批準用于腫瘤臨床治療。

日子是過現在，不是過從前！自2018年諾獎頒布已經8年過去，我們再談陳列平錯失諾獎有點冷飯熱炒的嫌疑。正如陳列平教授在文中所寫的：作為一名科研工作者，見證好奇心驅動的科學重塑醫學版圖，這種滿足感無與倫比（As a researcher, it is rewarding to see curiosity-driven science redefine medicine — a profound satisfaction）。

腫瘤免疫30年，陳列平錯失諾獎，或許更是諾獎的遺憾！如今，全球PD-1/PD-L1抑制劑有數十種，獲批適應癥覆蓋 70 多種腫瘤類型。 那些被PD-L1抑制劑挽救的數百萬生命，或許就是頒給陳列平教授的最好“諾獎”。

陳列平實驗室網址：https://medicine.yale.edu/lab/chen/

主要參考資料：

1. https://biodiscover.com/industry/651789.html

2. https://mp.weixin.qq.com/s/ljOGID_9K5ebHCSwxbkCug