編輯丨王多魚

排版丨水成文

在全球老齡化背景下，阿爾茨海默病（AD）正嚴重威脅老年人健康。該疾病以 β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊沉積、神經元缺失和小膠質細胞異常增生為特征，導致進行性記憶喪失和認知障礙。

阿爾茨海默病（AD）的發展涉及小膠質細胞活化的時變動態。恢復或維持小膠質細胞的穩態已成為對抗阿爾茨海默病的一種很有前景的治療策略。跨膜蛋白 119（TMEM119）是小膠質細胞穩態的標志物，但其在阿爾茨海默病病理條件下尚未得到充分研究。

2025 年 5 月 14 日，中國科學院動物研究所，北京干細胞與再生醫學研究院胡寶洋研究員、滕兆乾研究員與王昱凱“致一”研究員，聯合北京大學第六醫院袁俊亮教授團隊，在 Cell 子刊Immunity上發表題為：Microglial TMEM119 binds to amyloid-β to promote its clearance in an Aβ depositing mouse model of Alzheimer's disease 的研究論文。

該研究在阿爾茨海默病小鼠模型中首次系統闡明了 TMEM119 在維持小膠質細胞穩態及調控阿爾茨海默病進程中的核心作用機制，并提出了治療方案。

TMEM119 作為小膠質細胞的穩態標記物，Aβ 沉積會導致小膠質細胞 TMEM119 表達水平降低，且與小鼠 AD 病程進展正相關，缺失 TMEM119 會加速小膠質細胞向疾病相關狀態轉化。同時，TMEM119 能與 Aβ 寡聚體結合并招募 LRP1，形成 “三元復合物” 促進 Aβ 降解；過表達 TMEM119 可增強小膠質細胞吞噬活性，兩種小分子化合物 Kartogenin 和 SRI-011381，還能通過增強其表達改善中期 AD 小鼠認知功能。

研究團隊還將它與另一個重要的 Aβ 受體 TREM2 進行了對比。與TREM2 相比TMEM119 在 AD 小鼠中表現獨特：TREM2 缺失阻斷小膠質細胞由穩態向 DAM stage2 疾病相關狀態轉化，而 TMEM119 缺失小膠質細胞則失去穩態，加速其向 DAM stage1 轉變。

人類的阿爾茨海默病進展過程十分緩慢，且受到遺傳背景、生活方式、共病等多種復雜因素的影響；而小鼠模型為了便于研究，往往采用加速病程的方式，這種差異導致小鼠模型與人類疾病中 Tmem119 模式并不相同。也正因如此，對 TMEM119 的深入研究顯得尤為重要，能夠揭示臨床前和臨床階段小膠質細胞功能與 AD 病理深層次關系。

這項突破性研究首次系統闡明了 TMEM119 在維持小膠質細胞穩態及調控阿爾茨海默病進程中的核心作用機制。雖然目前篩選出的兩種候選化合物 Kartogenin 和 SRI-011381 在 TMEM119 調控方面仍需進一步優化，但該靶點已展現出顯著的臨床轉化潛力。基于恢復小膠質細胞穩態的創新治療策略，有望為阿爾茨海默病的治療開辟全新途徑。

論文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00181-5