引言

中性粒細胞是人體免疫系統的“快速反應部隊”，占外周血白細胞的50%-70%，在感染和炎癥中發揮重要作用。近年來，研究發現中性粒細胞在腫瘤微環境（TME）中展現出復雜的雙重角色——既可能抑制腫瘤生長，也可能促進癌癥進展。這種功能多樣性與其亞型分化、表型可塑性及微環境信號調控密切相關。

目前，隨著能夠一些新技術的出現，中性粒細胞生物學及其病理學的復雜性現在開始逐漸被人們所理解。因此，更好地了解中性粒細胞在腫瘤微環境中的作用，對于未來開發能夠針對中性粒細胞的癌癥靶向治療至關重要。

一、中性粒細胞的雙面性

中性粒細胞是外周血中最豐富的免疫細胞，占人類白細胞的70%（小鼠為15%）。長期以來，科學家認為其壽命短、功能單一，但在近15年，隨著單細胞測序技術的突破，中性粒細胞的異質性被逐漸揭開。目前已知的腫瘤相關中性粒細胞（TAN）至少可分為兩類：

促腫瘤表型：占腫瘤浸潤中性粒細胞的大多數，通過分泌炎性因子（如CXCL1/2/5）、釋放NETs（中性粒細胞胞外陷阱）、抑制CD8+T細胞功能等方式加速腫瘤進展。在非小細胞肺癌（NSCLC）中，腫瘤內CD66b+中性粒細胞與CD8+T細胞比例升高，提示免疫抑制增強及預后不良。

抗腫瘤表型：具直接殺傷腫瘤能力，例如IFN-γ響應簇（表達Ly6E標志物）和HLA-DR+亞群，多見于免疫檢查點抑制劑（ICI）治療后擴增的微環境。在抗PD-1治療中可激活這類亞型，顯著提升黑色素瘤和NSCLC患者的生存率。

二、抗腫瘤中性粒細胞的極化潛力

中性粒細胞的極化可塑性是其治療價值的核心。即使大多數TAN本質促癌，仍可通過靶向干預實現表型轉換：

·先天免疫激發：細菌顆粒（如金黃色葡萄球菌）注射可誘導TAN表達細胞毒性分子及IFN-γ特征基因，增強直接抗癌能力。

·細胞因子調節： 如TGF-β抑制劑可阻斷促癌信號，減少腫瘤相關髓系細胞募集。CD47抗體能夠解除“別吃我”信號（SIRP-α/CD47通路），增強中性粒細胞的吞噬作用。

代謝干預：β-葡聚糖通過訓練免疫（innate immune training）增強中性粒細胞的長期抗癌活性。

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三、中性粒細胞調控癌癥進展的分子機制

中性粒細胞通過多種分子機制調控癌癥進展，主要包括以下幾個方面：

1.促進腫瘤生長與增殖

• 中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）：NE通過內吞作用進入腫瘤細胞，降解胰島素受體底物-1（IRS-1），激活PI3K信號通路，促進腫瘤細胞增殖。同時，NE誘導腫瘤細胞分泌CXCL1等趨化因子，形成正反饋循環，招募更多中性粒細胞進入腫瘤微環境。

• 活性氧（ROS）：中性粒細胞釋放超氧陰離子（O??）和次氯酸（HOCl?），導致DNA損傷和炎癥，促進腫瘤起始和突變積累。

2.血管生成

• 基質金屬蛋白酶9（MMP9）：中性粒細胞釋放的MMP9通過激活血管內皮生長因子（VEGF）促進血管生成。與巨噬細胞不同，中性粒細胞來源的MMP9不與組織金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP1）結合，因此活性更高。

• BV8（Prokineticin-2）：由骨髓來源的髓系細胞分泌，促進血管生成開關的激活，尤其在胰腺癌中作用顯著。

• ELR+趨化因子：如CXCL1、CXCL2、CXCL5（人類中還有IL-8）通過結合內皮細胞CXCR2受體直接誘導血管生成。

3.免疫抑制與逃逸

• 中性粒細胞分泌精氨酸酶-1（Arg1）和一氧化氮（NO）：Arg1消耗微環境中的L-精氨酸，抑制T細胞增殖；NO通過抑制TCR-ζ鏈表達削弱T細胞功能。

• 中性粒細胞胞外陷阱（NETs）：NETs通過物理屏障阻斷細胞毒性T細胞浸潤腫瘤，并通過釋放NE和MMP9降解基質蛋白（如血栓反應蛋白TSP1），促進轉移。

• PD-L1表達：部分中性粒細胞亞型表達PD-L1，直接抑制T細胞活性。

4.轉移與微環境重塑

NETs中的NE和MMP9降解層粘連蛋白，產生促增殖片段，激活休眠腫瘤細胞；NETs還可作為循環腫瘤細胞的錨定點，促進轉移灶形成。此外，中性粒細胞通過CD11b/CD18與腫瘤細胞結合，促進循環腫瘤細胞增殖，并通過分泌IL-1β調控上皮-間質轉化（EMT）和間質-上皮轉化（MET）。

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四、靶向中性粒細胞的治療策略

1.中性粒細胞耗竭

通過誘導中性粒細胞凋亡或抑制其生成以減少腫瘤微環境中的促瘤中性粒細胞。如CDK9抑制劑，靶向MCL1蛋白（中性粒細胞存活的關鍵因子），可選擇性誘導中性粒細胞凋亡。細胞毒性化療藥物（如阿糖胞苷）誘導中性粒細胞減少癥，與免疫檢查點抑制劑（ICI）聯用可提高響應率。

2. 抑制中性粒細胞募集

通過阻斷趨化因子信號，減少中性粒細胞向腫瘤的浸潤。如CXCR1/2拮抗劑，阻斷CXCL8（IL-8）介導的趨化作用；IL-8抗體（如BMS-986253）中和IL-8以減少中性粒細胞募集。Avacopan是一種C5aR受體拮抗劑，已被證明對抗中性粒細胞胞漿抗體相關血管炎患者有效，目前正在癌癥中進行測試。

3.增強中性粒細胞細胞毒性

抗CD47抗體（如Magrolimab、Evorpacept）通過阻斷“別吃我”信號（CD47-SIRPα軸），增強抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和中性粒細胞的吞噬作用。多種抗CD47抗體已在數十項臨床試驗中進行了研究，并可能與治療性抗體結合發揮最佳作用。

一種利用中性粒細胞功能的試劑混合物，包括TNF和抗CD40和GP75抗體，可誘導強效的細胞毒性和抗腫瘤中性粒細胞。這是一種瘤內注射，可能適用于皮膚癌。人中性粒細胞彈性蛋白酶可通過靶向CD95誘導癌癥細胞死亡。N17530是一種彈性蛋白酶樣化合物，也正在開發用于腫瘤內注射治療。

4. 調節中性粒細胞極化

中性粒細胞可以極化為直接（通過細胞毒性）或間接（通過誘導IFN-γ反應基因促進細胞毒性T細胞反應）起作用的抗腫瘤表型。β-葡聚糖可以激活中性粒細胞的間接抗瘤功能，誘導IFN-γ響應基因表達，增強T細胞免疫應答。細菌顆粒或TLR激動劑能夠促使中性粒細胞直接殺傷腫瘤細胞或促進T細胞激活。此外，TGF-β抑制劑抑制促瘤信號，減少中性粒細胞ARG1表達，可能增強抗瘤活性。

5.靶向中性粒細胞功能的調節因子

阻止NET形成的策略之一是使用Dornase alpha（rhDNAse I），幾十年來一直用于治療囊性纖維化患者。ARG1抑制劑（如INCB001158）抑制精氨酸酶-1以緩解T細胞功能抑制，腫瘤微環境中的精氨酸酶-1（ARG1）僅來源于中性粒細胞，是淋巴細胞抑制的關鍵介質。

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結語中性粒細胞在腫瘤微環境中的角色如同一把“雙刃劍”，其功能取決于亞型分化、微環境信號及治療干預時機。從基礎研究到臨床轉化，深入解析其異質性和可塑性，將為癌癥治療開辟全新維度。

參考資料：

1.Targeting neutrophils for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2025 May 15

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