為提高腫瘤的治療效果，臨床上多采用兩種或兩種以上藥物聯(lián)合的化療方案。然而聯(lián)合用藥在提高療效的同時可能會因為藥物之間的相互作用或者抗癌藥物作用的周期特異性對化療的療效和毒性產(chǎn)生影響，并且臨床實踐中亦存在忽略用藥順序的現(xiàn)象，因此正確的給藥順序是腫瘤合理用藥的重要組成部分。

化療方案的給藥順序應(yīng)遵循以下3個原則

互相作用原則

化療藥物之間發(fā)生相互作用時，應(yīng)注意給藥的先后順序，將可能發(fā)生的不良反應(yīng)降至最低。如紫杉醇和順鉑，順鉑會延緩紫杉醇的排泄，加重不良反應(yīng)的發(fā)生，聯(lián)用時須先給予紫杉醇。

細胞動力學原則

生長較慢的實體瘤處于增殖期的細胞較少，G0期細胞較多，先用周期非特異性藥物殺滅一部分腫瘤細胞，使腫瘤細胞進入增殖期再用周期特異性藥物。而生長快的腫瘤先用周期特異性藥物大量殺滅處于增殖周期的細胞，減少腫瘤負荷，隨后用周期非特異性藥物殺滅殘存的腫瘤細胞。

刺激性原則

使用非順序依賴性化療藥物時，應(yīng)先用對組織刺激性較強的藥物，后用刺激性小的藥物。由于治療開始時靜脈尚未損傷，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性好，藥液滲出機會少，藥物對靜脈引起的不良反應(yīng)較小如長春瑞濱和順鉑合用時，長春瑞濱刺激性強，宜先給藥。

常見不同癌癥聯(lián)合化療方案的用藥順序

1、TP 方案（紫杉醇+順鉑）用藥順序：紫杉醇→順鉑

當順鉑在紫杉醇之前給藥時，AUC平均最低值大于相反順序給藥的AUC，說明機體對前一種情況的清除率較低。紫杉醇和順鉑聯(lián)合給藥順序依賴性的研究，提示當使用一些能調(diào)整P450酶代謝作用或由P450所代謝的藥物，與紫杉醇聯(lián)用，可能引起紫杉醇滯留體內(nèi)，提高機體中毒的可能性。順鉑對細胞色素P450酶有抑制作用，使紫杉醇的清除率降低30%。

2、PP 方案（培美曲塞+順鉑）用藥順序：培美曲塞→順鉑

培美曲塞導(dǎo)致嘌呤和嘧啶合成障礙，使細胞分裂停止在 S 期，然后再用細胞周期非特異性的順鉑殺滅殘存的腫瘤細胞。而先用順鉑會導(dǎo)致培美曲塞的腎臟排泄減慢，相關(guān)毒副作用會增加。

3、GP 方案（吉西他濱+順鉑）用藥順序：吉西他濱→順鉑

順鉑會影響吉西他濱體內(nèi)過程，加重骨髓抑制。而吉西他濱可抑制順鉑引起的 DNA 損傷的修復(fù)、增加雙鏈的斷裂和順鉑-DNA 復(fù)合物的形成，此外，先給予吉西他濱再給順鉑時，不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。

4、FP 方案（順鉑+氟尿嘧啶）（用藥順序：順鉑→氟尿嘧啶）

Koizumi W 等進行了一項比較順鉑和氟尿嘧啶不同用藥順序?qū)熡行院桶踩杂绊懙呐R床試驗，結(jié)果顯示雖沒有統(tǒng)計學差異，但 A 組（順鉑→氟尿嘧啶）患者總體有效率（31.3%）、中位總生存期（239d）、疾病進展時間（175d）相對于 B 組（氟尿嘧啶→順鉑）患者的 13.9%、174d、140d 更高，并且兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率沒有統(tǒng)計學差異。

從藥效學上分析，順鉑可增加細胞內(nèi)四氫葉酸生成，提高細胞對氟尿嘧啶的敏感性，起到協(xié)同作用。故先給予順鉑具有更好的抗腫瘤活性作用。

5、EP 方案（依托泊苷+順鉑）用藥順序：依托泊苷→順鉑

依托泊苷（細胞周期特異性藥物）與拓撲異構(gòu)酶 II，抑制有絲分裂，使細胞分裂停止于 S 期或 G2 期，然后再用順鉑（細胞周期非特異性藥物）殺滅殘存的腫瘤細胞。

6、IP 方案（順鉑+伊立替康）用藥順序：順鉑→伊立替康

Ⅱ期臨床試驗表明，順鉑在伊立替康之前給藥有較高的有效率，先給順鉑，可增加伊立替康活性代謝產(chǎn)物 SN-38的清除率，降低嚴重惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制的發(fā)生率，提高化療有效率。

7、TAC 方案（多柔比星+紫杉醇）用藥順序：多柔比星→紫杉醇

紫杉醇與多柔比星通過共同途徑代謝，相互競爭代謝途徑，當紫杉醇與多柔比星聯(lián)合使用時，可能會提高多柔比星及其活性代謝物的血藥濃度。紫杉醇在多柔比星之前給藥時，發(fā)生的中性粒細胞減少和口腔炎更重。

8、多西他賽/曲妥珠單抗用藥順序：曲妥珠單抗→多西他賽

多西他賽與曲妥珠單抗聯(lián)用時，多西他賽首次靜脈給藥應(yīng)于曲妥珠單抗第 1次用藥后1天；如果患者對前次曲妥珠單抗劑量耐受良好，多西他賽以后的用藥應(yīng)緊隨曲妥珠單抗靜脈輸注之后。

9、DCF 方案（多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶）用藥順序：多西他賽→順鉑→氟尿嘧啶

臨床試驗證明多西他賽和順鉑之間沒有藥動學相互作用，但研究結(jié)果顯示先用多西他賽較先用順鉑的化療方案可能有更低的毒性和不良反應(yīng)發(fā)生率。

另外，臨床試驗表明，順鉑在氟尿嘧啶之前用藥組，總體有效率、中位總生存期、疾病進展時間均優(yōu)于氟尿嘧啶在順鉑之前用藥組。小劑量順鉑能夠增加細胞內(nèi)蛋氨酸，使細胞內(nèi)活性葉酸生成增加，從而增加氟尿嘧啶的抗腫瘤作用。

10、FOLFOX 方案（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）用藥順序：奧沙利鉑→亞葉酸鈣→氟尿嘧啶

亞葉酸鈣是四氫葉酸的 5-甲酰衍生物，可增加四氫葉酸的濃度，與氟尿嘧啶產(chǎn)生協(xié)同作用；另外，奧沙利鉑為細胞周期非特異性藥物，殺滅腫瘤細胞的同時，驅(qū)動 G0 期細胞進入增殖周期，再使用作用于 S 期的氟尿嘧啶，產(chǎn)生協(xié)同作用。若先使用氟尿嘧啶，奧沙利鉑會降低其清除率，增加其骨髓抑制等毒性。

11、CHOP 方案（環(huán)磷酰胺+長春新堿+多柔比星+潑尼松）用藥順序：長春新堿→環(huán)磷酰胺

Razek A 等對長春新堿和環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥時的給藥順序和間隔進行了體外研究，結(jié)果表明同時給藥并沒有顯示出相加作用，隨著給藥時間間隔的延長，相加作用出現(xiàn)，先給予長春新堿可能具有更好的抗腫瘤活性。

長春新堿具有同步化作用，使腫瘤細胞停滯在 M期，約 6-8小時后細胞同步進入 G1期，此時用環(huán)磷酰胺可增加療效；另一方面長春新堿可能增加腫瘤細胞的通透性，提高細胞內(nèi)環(huán)磷酰胺濃度，產(chǎn)生更強的抗腫瘤作用。

12、VCM 方案（長春新堿+卡鉑+甲氨蝶呤）用藥順序：長春新堿→甲氨蝶呤

長春新堿可阻止甲氨蝶呤從細胞內(nèi)滲出，提高后者的細胞內(nèi)濃度，故先給予長春新堿，再用甲氨蝶呤，可增加療效。

13、VDLP 方案（長春新堿+柔紅霉素+門冬酰胺酶+潑尼松）用藥順序：長春新堿→門冬酰胺酶

長春新堿與門冬酰胺酶合用，可能增強神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)的障礙。為將毒性控制到最小，可將硫酸長春新堿在門冬酰胺酶給藥前12-24小時使用。

14、CMF 方案（環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶）用藥順序：甲氨蝶呤→氟尿嘧啶

甲氨蝶呤可阻斷嘌呤合成，增加磷酸核糖焦磷酸鈉（PRPD）含量，PRPD 為活化氟尿嘧啶所必須物質(zhì)，因此應(yīng)先給甲氨喋呤，4-6小時后再給予氟尿嘧啶，否則會減效。

15、FOLFIRI 方案（伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）用藥順序：伊立替康→亞葉酸鈣→氟尿嘧啶

該方案是治療晚期結(jié)腸癌（ACC）的常用方案。亞葉酸鈣是氟尿嘧啶的增效劑，聯(lián)合使用可提高氟尿嘧啶的療效。氟尿嘧啶在體內(nèi)代謝為脫氧氟尿嘧啶核苷酸，它可結(jié)合并抑制胸苷酸合成酶（該酶在DNA修復(fù)和復(fù)制中十分重要）。亞葉酸在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成 5,10-亞甲基四氫葉酸，該轉(zhuǎn)化物能夠穩(wěn)定脫氧氟尿嘧啶核苷酸與胸苷酸合成酶的結(jié)合，進而增強氟尿嘧啶對該酶的抑制作用。因此，先給予亞葉酸鈣，可以使氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶作用時間延長，增加療效。若亞葉酸鈣在氟尿嘧啶之后給藥，則無法起到增效的作用。

有研究發(fā)現(xiàn)，給予伊立替康后再用CF及氟尿嘧啶，伊立替康的中間體SN-38的AUC較之相反順序下降約40%，且不良反應(yīng)的發(fā)生率更低，同時患者的耐受性增加。

16、甲氨蝶呤/亞葉酸鈣用藥順序：甲氨蝶呤→亞葉酸鈣

亞葉酸鈣是葉酸體內(nèi)的活化形式，甲氨蝶呤作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要通過拮抗葉酸發(fā)揮細胞毒作用，聯(lián)用時若先給予亞葉酸鈣，甲氨蝶呤療效降低，而應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤后用亞葉酸鈣起到解毒作用。

17、甲氨蝶呤/門冬酰胺酶用藥順序：甲氨蝶呤→門冬酰胺酶

門冬酰胺酶與甲氨蝶呤一起用時，可通過抑制細胞復(fù)制的作用而阻斷甲氨蝶呤的抗腫瘤作用。據(jù)相關(guān)研究，在給甲氨蝶呤后24小時內(nèi)應(yīng)用門冬酰胺酶，可以避免產(chǎn)生抑制甲氨蝶呤的抗腫瘤作用，并可減少甲氨蝶呤對胃腸道和血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

18、IE 方案（伊立替康+依托泊苷）用藥順序：伊立替康→依托泊苷

拓撲異構(gòu)酶 I 抑制劑伊立替康能夠增加拓撲異構(gòu)酶 II 抑制劑依托泊苷的敏感性，增加了細胞內(nèi)拓撲異構(gòu)酶 IImRNA 的含量，使其過表達，增強依托泊苷的抗腫瘤作用。

19、環(huán)磷酰胺/異環(huán)磷酰胺與美司鈉用藥順序：環(huán)磷酰胺/異環(huán)磷酰胺→美司鈉

美司鈉在大劑量環(huán)磷酰胺（＞10mg/kg）/異環(huán)磷酰胺使用同時、使用后 4 h、8 h 給藥，美司鈉可以與 CTX 和 IFO 的腎臟代謝產(chǎn)物結(jié)合從而降低兩者的膀胱毒性。

20、右雷佐生與多柔比星用藥順序：右雷佐生→多柔比星

右雷佐生為 EDTA 的環(huán)狀衍生物，容易穿透細胞膜。實驗研究表明，右雷佐生在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)殚_環(huán)螯合物，干擾鐵離子中介的自由基形成，而后者為蒽環(huán)類藥物產(chǎn)生心臟毒性的部分原因。故不得在右雷佐生使用前給予多柔比星。

總結(jié)

目前對于化療聯(lián)合用藥順序的研究還不盡成熟，期待著更多關(guān)于用藥順序的臨床試驗及循證依據(jù)出現(xiàn)，以上整理的資料希望能對臨床有益，能促進腫瘤合理用藥，以免發(fā)生嚴重的非預(yù)期不良反應(yīng)。

文章來源：梅斯腫瘤新前沿

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