AI總結

· 2014年至2019年，美國FDA批準了六項PARP抑制劑用于晚期上皮性卵巢癌的適應癥，包括治療和維持治療；

· 2022年至2023年，因四項隨機試驗顯示PARP抑制劑可能對總生存期（OS）產生有害影響，這些適應癥被撤回或收窄；

· 奧拉帕利、蘆卡帕利和尼拉帕利的治療適應癥（針對BRCA突變或HRD陽性晚期卵巢癌患者）被撤回；

· 復發維持治療適應癥收窄到僅適用于BRCA突變患者，非突變患者使用可能增加死亡風險；

· 撤回和收窄基于OS數據，例如在非BRCA突變患者中，OS風險比（HR）顯示生存期可能縮短；

· FDA決策強調OS是關鍵終點，能更全面評估治療效果和安全性；

· 試驗設計需預先分層生物標志物（如BRCA狀態），以避免潛在生存危害；

· 未來卵巢癌研究應優先以OS為主要終點，確保治療獲益風險平衡；

· 這些變化提醒PARP抑制劑僅對特定患者（如BRCA突變）有益，非突變患者需謹慎使用；

目錄

• 摘要

• 引言

• 治療適應癥：批準

• • 奧拉帕利

  • 蘆卡帕利

  • 尼拉帕利

• 維持治療適應癥：批準

• • 尼拉帕利

  • 奧拉帕利

  • 蘆卡帕利

• 治療適應癥：撤銷

• • 蘆卡帕利

  • 奧拉帕利

  • 尼拉帕利

• 維持治療適應癥：收窄

• • 尼拉帕利

  • 蘆卡帕利

  • 奧拉帕利

《卵巢癌晚期PARP抑制劑總生存獲益風險評估的演變》

2014至2019年間，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑用于晚期上皮性卵巢癌（EOC）的六項適應癥。2022至2023年期間，因四項隨機對照試驗觀察到其對總生存期（OS）存在潛在損害作用，其中六項適應癥被撤銷或收窄。尼拉帕利、奧拉帕利及蘆卡帕利用于治療BRCA突變或同源重組缺陷陽性晚期EOC的適應癥已被撤銷；上述藥物用于復發性EOC維持治療的適應癥則限定為僅適用于BRCA突變的患者。基于這些監管行動的重要臨床意義，本文闡述了FDA撤銷或收窄PARP抑制劑晚期EOC適應癥的決策流程及依據，并深入解讀FDA如何通過對OS潛在損害及亞組分析來指導監管決策。

引言

2014至2019年間，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了三種PARP抑制劑——尼拉帕利、奧拉帕利與蘆卡帕利——用于治療BRCA突變（BRCAm）或同源重組缺陷（HRD）陽性的晚期卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者（即上皮性卵巢癌[EOC]；圖1）[1,2,3]。PARP抑制劑通過破壞PARP酶活性增強腫瘤細胞DNA損傷，最終誘導細胞死亡[4]。有害BRCA突變導致同源重組修復通路障礙，促使腫瘤細胞更依賴PARP酶進行DNA修復，從而提升PARP抑制劑療效[5]。上述獲批均基于單臂試驗（SATs)中客觀緩解率（ORR）和緩解持續時間（DOR）數據，這些試驗納入至少接受過兩到三線化療的難治性患者。其中奧拉帕利與蘆卡帕利最初獲得加速批準，后基于早線治療數據轉為完全批準；尼拉帕利則直接獲得完全批準。

圖1. PARP抑制劑在卵巢癌中的FDA審批時間線。FDA, 美國食品藥品監督管理局; gBRCA, 胚系BRCA; HRD, 同源重組缺陷; g/sBRCA, 胚系和/或體細胞BRCA; PARP, 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶。

同期，FDA批準尼拉帕利、奧拉帕利和蘆卡帕利用于對鉑類化療產生完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的復發性上皮性卵巢癌（EOC）患者的維持治療（圖1）。[6-8] 這三種藥物均基于隨機對照試驗（RCTs）的無進展生存期（PFS）結果獲得常規批準。BRCAm相關晚期EOC患者從PARPi治療中獲益最顯著。然而，該治療被批準用于所有晚期EOC患者，而不僅限于BRCAm或HRD陽性腫瘤患者。此更廣泛的批準基于整個患者群體具有統計學意義的陽性結果及良好的獲益-風險特征。在此類批準及后續PARPi用于一線維持治療的批準之后，大多數BRCAm相關晚期EOC患者將在初次或二次化療后接受PARPi作為維持治療，而非晚期治療。

2022年，四項在治療和維持治療場景下開展的RCTs中，出現了接受PARPi可能對總生存期（OS）產生不利影響的證據。FDA將OS視為評估療效和安全性的關鍵終點，并與藥品申辦方溝通指出其引發的潛在OS損害使卵巢癌患者接受PARPi的獲益-風險特征存在不確定性。對FDA決策尤為重要的是，在相似治療場景的多項試驗均顯示出可比的潛在OS損害。此討論促使藥品申辦方主動撤回尼拉帕利、奧拉帕利和蘆卡帕利治療BRCAm相關或HRD陽性晚期EOC的適應癥，并將這三種藥物用于復發性EOC維持治療的適應癥限制為僅限BRCAm患者。本文概述了FDA針對這些適應癥的監管行動，并闡明FDA如何基于OS信息和亞組分析進行監管決策。

治療適應癥：批準 奧拉帕利

奧拉帕利是首個獲FDA批準的PARPi，于2014年12月19日獲得加速批準，用于治療接受過三線及以上化療的成人有害或疑似有害胚系BRCA突變（gBRCAm）晚期卵巢癌患者。[9] 獲批依據來自單臂試驗Study 42中研究者根據RECIST v1.1評估的客觀緩解率（ORR）和緩解持續時間（DOR）結果（表1）。FDA基于SOLO2或SOLO3[17,18]的結果提出了驗證臨床獲益的上市后要求（PMRs）。SOLO2是一項在更早治療階段開展的持續RCT，評估奧拉帕利對比安慰劑作為gBRCAm相關復發性EOC患者維持治療的效果（表2）。SOLO3是同類治療背景下持續開展的RCT，評估奧拉帕利對比醫生選擇的化療治療接受過二線及以上化療的gBRCAm EOC患者的效果（表1）。對于加速批準的適應癥，可在相似或不同（通常更早）治療場景的研究數據中驗證臨床獲益。奧拉帕利適應癥基于SOLO2的PFS結果轉為常規批準（表2）。當時SOLO3仍在進行中，結果尚未公布（參見"治療適應癥：撤銷"部分討論）。

表1. PARP抑制劑治療晚期卵巢癌的試驗結果

縮寫：BRCA，乳腺癌基因；DOR，緩解持續時間；gBRCA，胚系BRCA；GIS，基因組不穩定性評分；HR，風險比；HRD，同源重組缺陷；ORR，客觀緩解率；OS，總生存期；PARP，聚ADP核糖聚合酶；PFS，無進展生存期；PR，鉑耐藥；PS，鉑敏感；RCT，隨機對照試驗；SAT，單臂試驗；tBRCAm，腫瘤BRCA突變。 a. 基線存在可測量病灶的患者中評估 b. HRD定義為tBRCAm或基于Myriad myChoice CDx檢測的腫瘤GIS≥42 c. 僅tBRCAm患者可能罹患鉑耐藥疾病。基于GIS確定為HRD腫瘤的患者均罹患鉑敏感疾病 表2. PARP抑制劑在復發性上皮性卵巢癌維持治療中的試驗結果

縮寫：CRF，病例報告表；EOC，上皮性卵巢癌；gBRCAm，胚系BRCA突變；gBRCAwt，胚系BRCA野生型；g/sBRCAm，胚系和/或體細胞BRCA突變；HR，風險比；HRD，同源重組缺陷；OS，總生存期；PARP，聚（ADP-核糖）聚合酶；PFS，無進展生存期；RCT，隨機對照試驗；tBRCAm，腫瘤BRCA突變。 a. 按gBRCAm與gBRCAwt分組的PFS結果。gBRCAm狀態通過CRF本地檢測或Myriad綜合BRACAnalysis血液檢測確定[9]。 b. 按BRCAm與BRCAwt分組的OS結果。BRCAm狀態通過CRF本地檢測、Myriad綜合BRACAnalysis血液檢測或Foundation Medicine腫瘤組織檢測確定[22]。 蘆卡帕利

2016年12月19日，蘆卡帕利獲加速批準用于治療接受過兩種及以上化療的、攜帶有害胚系和/或體細胞BRCA突變（g/sBRCAm）的晚期卵巢癌成人患者[13]。該批準基于研究10和ARIEL2兩項單臂試驗（SATs）中研究者根據RECIST v1.1標準評估的總緩解率（ORR）和緩解持續時間（DOR）結果（表1）。與奧拉帕利類似，FDA根據ARIEL3或ARIEL4研究結果發布了驗證臨床獲益的上市后要求（PMRs）（表1和表2）。蘆卡帕利適應癥轉為常規批準的依據是ARIEL3研究的PFS結果——該試驗在更早的維持治療背景下，評估了鉑類化療敏感復發的EOC患者使用蘆卡帕利對比安慰劑的療效。蘆卡帕利獲得常規批準時，ARIEL4研究（一項在相同治療背景下評估蘆卡帕利對比化療療效的RCT）仍在進行中（詳見"治療適應癥：撤市"部分討論）。

尼拉帕利

2019年10月23日，FDA常規批準尼拉帕利用于治療接受過三種及以上化療、伴有HRD陽性狀態（定義為腫瘤BRCA突變[tBRCAm]或基因組不穩定性評分[GIS]≥42）且末次鉑類化療緩解后6個月以上進展的晚期卵巢癌成人患者[1]。當通過腫瘤組織檢測確定胚系和/或體細胞BRCAm（g/sBRCAm）時，可采用tBRCAm術語。該批準基于單臂試驗QUADRA中研究者根據RECIST v1.1評估的ORR和DOR結果（表1）。FDA之所以授予常規批準（非加速批準），是因為尼拉帕利維持治療的驗證性臨床獲益證據已在隨機NOXA試驗中確立（詳見"維持治療適應癥：批準"章節）[27]。

維持治療適應癥：批準 尼拉帕利

尼拉帕利是首個獲批用于維持治療的PARP抑制劑。2017年3月27日，FDA常規批準尼拉帕利用于鉑類化療后達到完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的復發性EOC成人患者的維持治療[1]。批準基于NOXA試驗：患者被納入獨立的gBRCAm隊列和非gBRCAm隊列[19]。各隊列患者按2:1比例隨機分配至尼拉帕利組或安慰劑組進行維持治療。主要終點為獨立評審委員會根據RECIST v1.1評估的PFS。在gBRCAm隊列中，對所有患者進行PFS檢驗；在非gBRCAm隊列中，先檢驗HRD陽性腫瘤患者，再檢驗全隊列患者的PFS（圖2）。gBRCAm隊列、非gBRCAm隊列的HRD陽性亞組及整個非gBRCAm隊列均達到PFS終點（表2）。FDA批準該適應癥覆蓋所有患者（無論gBRCAm狀態或腫瘤HRD狀態），同時指出gBRCAm患者獲得的PFS獲益幅度最大。主要PFS分析時OS數據尚未成熟。

圖2. NOVA研究生物標志物隊列。gBRCAm，胚系BRCA突變；HRD，同源重組缺陷。 奧拉帕利

2017年8月17日，基于SOLO2研究的無進展生存期（PFS）結果及Study 19研究的PFS和總生存期（OS）結果，FDA正式批準奧拉帕利用于復發上皮性卵巢癌（EOC）患者接受鉑類化療后達到完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的維持治療[9] 。SOLO2研究僅納入gBRCAm患者，按2:1比例隨機分配至奧拉帕利或安慰劑維持治療組（表2）[24]。該試驗達成主要終點PFS（研究者依據RECIST v1.1標準評估）；首次PFS分析時OS數據尚未成熟。

Study 19研究中，患者入組無需BRCAm或HRD陽性狀態，這兩者亦非分層因素。患者按1:1比例隨機接受奧拉帕利或安慰劑維持治療[21]。主要終點為研究者依據RECIST v1.0標準評估的PFS。該試驗采用單側α=0.20的假設生成設計，未對PFS亞組分析分配α值。gBRCAm或tBRCAm檢測未標準化：小部分患者僅通過隨機分組時本地檢測的病例報告表獲取gBRCAm信息[9]；后續回顧性采用血液檢測（Myriad綜合BRACAnalysis）補充gBRCAm數據，并通過腫瘤組織檢測（Foundation Medicine）獲取tBRCAm信息，部分患者在其中一項檢測中存在數據缺失[22]。總體人群及BRCA定義亞組結果見表2。基于SOLO2與Study 19結果，FDA判定gBRCAm患者的PFS獲益最顯著，但gBRCAwt患者同樣獲得PFS獲益（表2）。

蘆卡帕利

2018年4月6日，蘆卡帕利獲FDA正式批準用于復發EOC患者鉑類療法后達到CR或PR的維持治療[13]。批準依據ARIEL3研究的PFS結果：患者按2:1比例隨機接受蘆卡帕利或安慰劑治療[25]。分層因素包括基于基因突變的腫瘤同源重組修復（HRR）狀態（tBRCAm；非tBRCAm但攜帶同源重組修復突變[HRRm]；非tBRCAm且非HRRm）。主要終點為研究者按RECIST v1.1評估的PFS。PFS按嵌套隊列順序檢驗：首先在tBRCAm隊列，其次在HRD陽性隊列（含tBRCAm或基因組雜合性缺失高水平患者），最后在整體試驗人群（圖3）。FDA基于該試驗在tBRCAm隊列、HRD陽性隊列及整體人群中均達成PFS終點予以全面批準，并指出tBRCAm患者的PFS獲益最顯著（表2）。首次PFS分析時OS數據尚未成熟。

圖3. ARIEL3生物標志物隊列。HRD，同源重組缺陷；tBRCAm，腫瘤BRCA突變。治療適應癥：撤銷 蘆卡帕利

2022年6月10日，基于ARIEL4的最終OS結果（表1），蘆卡帕利用于治療g/sBRCAm相關晚期卵巢癌的適應癥被自愿撤回。g/sBRCAm相關EOC且接受過兩線或以上治療的患者按2:1比例隨機分配接受蘆卡帕利或化療。[14,15]在對照組中，鉑類無治療間隔（PFI）為1-12個月的患者接受紫杉醇治療，PFI≥12個月的患者接受含鉑化療。該試驗達到了主要終點，即研究者根據RECIST v.1.1評估的PFS。然而，描述性最終OS結果顯示HR為1.31（95% CI，1.00-1.73），表明接受蘆卡帕利的患者與化療相比有損害趨勢。FDA和藥品申辦方討論了潛在的OS不利影響，這對患者構成嚴重風險，藥品申辦方自愿將該適應癥從市場撤回。[16]

奧拉帕利

2022年8月26日，基于SOLO3的OS結果（表1），奧拉帕利用于治療gBRCAm晚期卵巢癌的適應癥被自愿撤回。SOLO3納入了接受過兩線或以上化療的患者，但批準的適應癥是用于接受三線或以上治療的患者。[10,11]患者按2:1比例隨機分配接受奧拉帕利或研究者選擇化療（聚乙二醇化脂質體阿霉素、紫杉醇、吉西他濱和拓撲替康）。既往治療線數（2-3線或≥4線）作為分層因素。該試驗達到了主要ORR終點和次要PFS終點，由設盲的獨立中心審查根據RECIST v1.1評估。描述性最終OS結果顯示所有患者的HR為1.07（95% CI，0.76-1.49）。FDA進行了探索性亞組分析，結果顯示在已接受較多治療線數的患者中，接受奧拉帕利的患者OS有惡化趨勢。在接受三線或以上治療的患者（n=132，代表目標人群）中，OS的HR為1.33（95% CI，0.84-2.18）。與FDA討論后，考慮到接受奧拉帕利在獲批適應癥中的嚴重風險，藥品申辦方自愿撤回該適應癥。[12]

尼拉帕利

2022年9月14日，尼拉帕利用于治療HRD陽性晚期卵巢癌成年患者的適應癥被自愿撤回。沒有進行或計劃進行尼拉帕利治療晚期EOC的隨機試驗。然而，FDA認為，在其他兩個PARPis隨機試驗類似治療背景下觀察到的潛在OS損害表明患者面臨類藥物范圍內的嚴重風險信號。尼拉帕利的適應癥包括tBRCAm和GIS陽性腫瘤患者。由于與tBRCAm患者相比，GIS陽性腫瘤患者獲益較少（基于ORR），FDA支持撤回整個適應癥。FDA和藥品贊助方討論了同類產品的公開結果和行動，尼拉帕利的適應癥被自愿撤回。[28]

維持治療適應癥：收窄 尼拉帕利

尼拉帕利的維持治療適應證于2022年12月8日根據更新的NOVA研究結果縮小至gBRCAm患者。最終描述性OS顯示，在非gBRCAm隊列（尤其其中的HRD陽性亞組）中被隨機分配至尼拉帕利的患者存在潛在生存危害趨勢。然而，17%患者的OS信息（生存狀態）缺失。FDA要求申辦方通過公共記錄和醫療記錄（在允許情況下）盡可能補充OS信息。申辦方將OS缺失率降至2%[29]。包含額外6個月隨訪的更新最終描述性OS結果，持續提示非gBRCAm隊列存在潛在OS損害，其中HRD陽性腫瘤患者的損害趨勢最為顯著（表2）。在gBRCAm隊列中，OS的HR為0.85（95%CI 0.61-1.20）。相反，在非gBRCAm的HRD陽性亞組中，OS的HR為1.29（95%CI 0.85-1.95）。整個非gBRCAm隊列的OS的HR為1.06（95%CI 0.81-1.37）。基于這些結果及具有一致結論的額外敏感性分析，FDA與申辦方討論后認為，非gBRCAm患者的整體獲益-風險評估不再有利。申辦方主動將適應證縮小至僅限gBRCAm患者[20,30]。

蘆卡帕利

2022年12月21日，根據ARIEL3最終描述性OS結果，蘆卡帕利的維持治療適應證被縮小至tBRCAm患者。tBRCAm隊列、HRD陽性隊列及整體試驗人群的OS的HR分別為0.83（95%CI 0.58-1.19）、1.01（95%CI 0.77-1.32）和1.00（95%CI 0.81-1.22）。由于ARIEL3的嵌套設計，HRD陽性隊列和整體試驗人群均包含tBRCAm隊列（圖3）。FDA認為tBRCAm患者的有利OS趨勢可能掩蓋非tBRCAm患者的損害效應。FDA在非tBRCAm的HRD亞組及整個非tBRCAm亞組進行了額外OS分析，結果分別顯示OS的HR為1.28（95%CI 0.84-1.95）和1.08（95%CI 0.84-1.40）（表2）。經審評后，FDA與申辦方認為非tBRCAm患者的整體獲益-風險評估不再有利。申辦方同意主動將適應證縮小至僅限tBRCAm患者[26,30]。

奧拉帕利

FDA通過安全標簽變更（SLC）通知要求將奧拉帕利的維持治療適應證縮小至g/sBRCAm患者[31]。SLC機制使FDA可要求申辦方根據新的安全信息修改藥品標簽。FDA認定，尼拉帕利和蘆卡帕利隨機對照試驗中非BRCAm患者的潛在OS損害構成了新的安全信息，表明存在藥物類別的危害信號。此外，生物學原理支持PARP抑制劑對BRCAm患者最有益。奧拉帕利的獲批基于SOLO2（僅納入gBRCAm患者）和Study 19（納入所有患者）的結果。在Study 19中未觀察到潛在OS損害，但該試驗未設計用于分析BRCA定義的亞組，且生物標志物評估采用非標準回顧性方法伴數據缺失，增加了亞組結果的不確定性（參見《維持治療適應證：批準與討論》）。FDA認為奧拉帕利也可能對非BRCAm患者造成潛在OS損害。經進一步討論，FDA與申辦方于2023年9月12日同意將適應證縮小至g/sBRCAm患者。雖然SOLO2僅納入gBRCAm患者，但sBRCAm患者符合條件，FDA允許將其納入適應證[32,33]。

OS是兼顧療效和安全性的重要終點。當FDA基于早期臨床終點（如ORR/DOR和PFS）做出批準決定時，需通過隨機對照試驗的OS數據進一步評估獲益風險[34]。OS數據有助于揭示治療的長期安全性，并判斷早期觀察到的腫瘤控制獲益是否可能被OS損害所抵消。即使OS結果為描述性數據，FDA仍會嚴格評估，因為潛在OS損害可能預示患者面臨嚴重危害、毒性特征減少合并或后續有效治療的暴露、或其他不良后果。在四項顯示潛在OS損害的PARP抑制劑隨機對照試驗（ARIEL4、SOLO3、NOVA和ARIEL3）中，OS結果均未被賦予統計學效力或正式檢驗，需謹慎解讀。相似治療背景下多試驗中OS結果的可重復性強化了FDA對該信號非偶然性的擔憂。解讀OS數據（包括探索性結果）的重要考量因素包括：數據相對成熟度、數據缺失率、交叉用藥及后續療法的可及性、交叉治療與后續療法的影響，以及多試驗結果的一致性。

可靠的OS評估需要數據成熟度并最小化信息缺失。四項顯示潛在損害的PARP抑制劑試驗OS數據均相對成熟。早期治療效果估計可靠性較低，OS的HR點估計值可能存在隨機偏高或偏低；隨著OS事件累積，治療效應估計的變異性降低[35]。在尼拉帕利的NOVA試驗中，17%患者的OS數據缺失，FDA要求申辦方通過現有記錄補充數據。OS缺失信息會導致結果解讀的不確定性，因為失訪患者可能與在觀患者存在差異。通常晚期癌癥試驗應持續隨訪所有入組患者直至死亡，從而避免回顧性數據收集。申辦方和研究者可在入組時向患者強調OS隨訪的重要性，爭取在患者退出其他試驗程序后仍繼續OS隨訪。

試驗藥物（如藥物交叉使用）或同類藥物的后續治療可能削弱治療效應（無論積極或消極），從而混淆OS解讀。蘆卡帕利的ARIEL4試驗允許交叉用藥；SOLO3、NOVA和ARIEL3試驗中部分對照組患者在疾病進展后接受了PARP抑制劑[11,15,29,36]。試驗可預先設定敏感性分析以評估交叉用藥和后續治療對OS的影響。由于這些方法可能高度依賴建模假設，FDA通常認為主要OS分析最可靠，并評估額外敏感性分析與主要結果的一致性。若早期使用試驗藥物對獲益至關重要，則盡管存在疾病進展后的交叉用藥，仍應檢測到OS改善；若獲益與治療時機無關，OS的HR應趨近于1。當某藥物有效且安全性可接受時，藥物交叉使用或后續同類藥物治療無法解釋潛在的OS損害，此時OS的HR > 1則構成重大的安全預警信號，對早期腫瘤控制獲益是否超過患者序貫抗癌治療全程中的風險產生不確定性。

FDA承認評估單項試驗描述性OS分析時存在不確定性，尤其當OS數據常不成熟時。關鍵是，相似治療背景下多試驗結果的一致性增加了該發現非偶然性的概率[37]。在PARP抑制劑治療背景下，ARIEL4和SOLO3結果均顯示：對于BRCAm且經重度治療的卵巢癌患者，使用PARP抑制劑相比化療存在生存損害。盡管當時無尼拉帕利治療試驗正在進行或計劃開展，FDA認定ARIEL4和SOLO3的結果構成了藥物類別的危害信號，并為撤回蘆卡帕利、奧拉帕利和尼拉帕利的上述適應證提供了充分依據。

在維持治療背景下，無gBRCAm患者潛在的總生存期損害首次在尼拉帕利NOVA試驗中被發現。按有無gBRCAm劃分的獨立隊列設計使總生存數據解析更為直觀，有利于差異性獲益-風險信號的識別（圖2）。而在蘆卡帕利的ARIEL3試驗中，tBRCAm患者被納入意向治療人群的嵌套隊列，該設計最初掩蓋了非tBRCAm患者的潛在生存風險（圖3）。當分別評估tBRCAm陽性與陰性患者時，非tBRCAm組的潛在生存損害才得以顯現。需注意的是，ARIEL3中非嵌套亞組（非tBRCAm、HRD陽性及非tBRCAm人群）未進行預先設定，相關結果解讀需謹慎。FDA對結論可信度的考量因素包括：腫瘤生物標志物狀態（含tBRCAm）作為分層因素，確保非嵌套亞組中治療組間患者特征均衡；亞組樣本量充足；更重要的是，基于tBRCAm存在與否的生物學機制支持蘆卡帕利療效差異。該結果還與NOVA試驗一致：兩項試驗均顯示PARP抑制劑在非BRCAm的HRD腫瘤患者中存在最強的潛在危害信號。

尼拉帕利和蘆卡帕利的潛在生存風險促使FDA重新評估基于Study 19的奧拉帕利適應癥。盡管BRCAm定義的亞組未顯示生存損害，但Study 19存在設計缺陷：未將BRCA作為預測性生物標志物進行規范分析，BRCAm檢測未標準化且數據不完整，既未將g/tBRCAm設為分層因素，也未計劃對BRCAm亞組療效終點進行正式檢驗。FDA判定因Study 19的設計缺陷，其BRCAm陽性/陰性患者的結果不具備可解釋性。尼拉帕利和蘆卡帕利數據揭示了PARP抑制劑類效應風險信號，支持將奧拉帕利適應癥縮窄至僅限g/sBRCAm患者。

即使在存在BRCAm等強預測性生物標志物的PARPi試驗中，腫瘤學試驗仍普遍設計為在廣泛人群中檢測較小但具統計學意義的改善（如ARIEL3、Study 19）。當存在已知強預測標志物時，試驗應合理設計以分別評估生物標志物陽性與陰性人群的獲益風險。[38]考量因素包括：標志物檢出率、陽性/陰性人群總樣本量、各人群預期效應值。關鍵終點（如PFS或OS）需在雙人群中獲取足夠檢驗效力并進行正式檢測。若不可行，研究者應預先設定雙亞組關鍵終點臨床意義效應的判定標準。[39]無論何種情況，均需前瞻性收集患者生物標志物信息，并按標志物狀態分層隨機。建議設立無效終止規則和適應性設計以保障陰性人群安全性。[39,40]

維持治療通過延緩疾病進展及相關并發癥使患者獲益，核心目標是降低疾病特異性發病率和死亡率。維持治療期患者可選擇觀察隨訪，無需治療的間歇期可減少醫療接觸、規避治療毒性，其獲益風險評估有別于轉移治療方案。與腫瘤進展期患者相比，無癥狀維持治療中影像學PFS改善幅度需顯著優于觀察組，以平衡活性治療的額外毒性。2014年FDA腫瘤藥物咨詢委員會首次討論奧拉帕利Study 19數據時，申辦方申請gBRCA突變人群適應癥。委員會以11-2投票反對加速批準，多數成員強調維持療法需證實OS獲益或具顯著統計學效力的PFS大幅改善（輔以生活質量數據）。[41]后續更大規模試驗（如尼拉帕利NOVA）在BRCAm/非BRCAm人群顯示出明確PFS獲益后，FDA認定PFS證據足以支持維持治療批準。然而上市后隨訪發現，即使在PFS延長的同一試驗中仍存在潛在OS損害，迫使卵巢癌維持治療的獲益風險評估需重新校準。[42]

FDA基于上市申請審評期間的安全性及有效性數據做出獲益-風險評估。但上市后數據可支持：當新研究證實其他有效用途時擴大適應癥；或出現潛在危害新證據時縮減/撤銷適應癥。任何情況下，潛在OS損害都是重要的安全性信號，需重新評估獲益風險特征——尤其在相同治療背景的多項試驗中重復出現時。未來晚期及維持治療領域的EOC試驗可將OS作為主要終點并保障檢驗效力。鑒于OS與ORR、PFS等早期終點存在差異，強化OS評估對鞏固卵巢癌治療獲益風險評估至關重要。

Shah M, Chen TY, Ison G, Fiero MH, Zhang H, Gao X, Neilson M, Goldberg KB, Nair A, Ricks TK, Pierce WF, Gormley N, Theoret MR, Tang S, Pazdur R, Kluetz PG, Amiri-Kordestani L. Overall Survival and the Evolving Benefit-Risk Assessment for Poly (ADP-ribose) Polymerase Inhibitors in Advanced Ovarian Cancer. J Clin Oncol. 2025 May 19:JCO2402834. doi: 10.1200/JCO-24-02834. Epub ahead of print. PMID: 40388682.

文章來源：OC見解

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