研究題目
瑞馬唑侖用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持的時(shí)間-事件模型
發(fā)表期刊
J Clin Pharmacol.(臨床藥理學(xué)雜志),IF=2.915
摘要
瑞馬唑侖是一種超短效苯二氮?類藥物,目前正在研究其用于全身麻醉誘導(dǎo)和維持以及診療性鎮(zhèn)靜的效果。本劑量 - 反應(yīng)分析納入了4項(xiàng)2 - 3期研究,旨在評估可能影響藥效學(xué)特征(基于理論藥代動力學(xué)原理)且需要在亞群(尤其是老年人群)中調(diào)整劑量的協(xié)變量,以及瑞馬唑侖是否具有累積特性。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評估影響意識消失時(shí)間和拔管時(shí)間的協(xié)變量,使用線性回歸分析影響產(chǎn)生足夠鎮(zhèn)靜所需穩(wěn)態(tài)輸注速率的因素。意識消失時(shí)間的變異性可由誘導(dǎo)劑量、年齡、體重指數(shù)以及從開始使用阿片類藥物到開始使用瑞馬唑侖的時(shí)間來解釋。由于研究設(shè)計(jì)的差異,歐洲受試者產(chǎn)生足夠鎮(zhèn)靜所需的穩(wěn)態(tài)輸注速率高于日本受試者。美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)身體狀況分級為3級的受試者,其維持輸注速率比1級受試者低28%。其他具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的協(xié)變量(ASA分級2級、估算腎小球?yàn)V過率和性別)導(dǎo)致的差異較小(≤14%),無臨床相關(guān)性。影響拔管時(shí)間的因素包括最后輸注速率(即逐漸減量)、輸注結(jié)束時(shí)的雙頻譜指數(shù)評分和性別。瑞馬唑侖給藥后的拔管時(shí)間不會隨著瑞馬唑侖累積劑量或手術(shù)時(shí)間的增加而延長。在缺乏藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)的情況下,對瑞馬唑侖藥效學(xué)特征的這一評估為給藥建議提供了依據(jù),并表明瑞馬唑侖在全身麻醉環(huán)境中不具有累積特性。
本分析的目的是評估協(xié)變量對起效時(shí)間(從開始輸注瑞馬唑侖到意識消失的時(shí)間)、產(chǎn)生足夠鎮(zhèn)靜的穩(wěn)態(tài)輸注速率(雙頻譜指數(shù)[BIS]或 Narcotrend 評分≤60)和失效時(shí)間(從停止輸注瑞馬唑侖到拔管的時(shí)間)變異性的影響;確定瑞馬唑侖是否具有累積鎮(zhèn)靜效應(yīng);以及評估是否需要在特殊手術(shù)人群(尤其是老年人和ASA 3級受試者)中調(diào)整瑞馬唑侖的給藥建議。
劑量
結(jié)果:
①與6 mg/kg/h相比,瑞馬唑侖誘導(dǎo)劑量為12 mg/kg/h,起效時(shí)間快15至20秒。
②瑞馬唑侖最后一次輸注速度從1mg/kg/h變?yōu)?.5 mg/kg/h,導(dǎo)致拔管時(shí)間加快5分鐘。
③輸注結(jié)束時(shí)BIS評分從40升至60(即受試者更清醒),拔管時(shí)間加快≈3-5分鐘。
如預(yù)期的那樣,瑞馬唑侖的誘導(dǎo)劑量會影響到LoC的時(shí)間。盡管兩種劑量都足夠,但在需要特別快速的LoC(意識喪失)的情況下,建議使用更高的劑量。 調(diào)整劑量以維持足夠的鎮(zhèn)靜作用后,拔管時(shí)間與受試者在手術(shù)結(jié)束時(shí)的輸注速度和鎮(zhèn)靜水平有關(guān)。這些結(jié)果表明,隨著手術(shù)過程的結(jié)束,逐漸減少劑量將使恢復(fù)更快。
累積效應(yīng)
本分析的一個(gè)關(guān)鍵目標(biāo)是評估手術(shù)時(shí)間延長或瑞馬唑侖累積劑量是否會延遲恢復(fù)速度。風(fēng)險(xiǎn)比(HR)約為1且95%置信區(qū)間較窄,表明手術(shù)時(shí)間或瑞馬唑侖總劑量對拔管時(shí)間無影響。因此,在全身麻醉期間給藥長達(dá)約9小時(shí),瑞馬唑侖無累積鎮(zhèn)靜效應(yīng)。
老年患者
結(jié)果:
在6mg/kg/h的瑞馬唑侖誘導(dǎo)劑量下,75歲的患者比30歲的患者達(dá)到LoC的時(shí)間要快5到10秒。
一般來說,苯二氮?類藥物的藥代動力學(xué)不會隨年齡而改變;然而,老年患者接受瑞馬唑侖后意識消失時(shí)間略快,這與其他苯二氮?類藥物報(bào)道的老年人對鎮(zhèn)靜效應(yīng)敏感性增加一致。盡管年齡效應(yīng)在大多數(shù)患者中可能無臨床意義,但對于某些體弱的老年患者,可能需要降低瑞馬唑侖劑量,正如其他麻醉藥物一樣。
ASA分級
ASA分級在意識消失時(shí)間或失效時(shí)間分析中不是顯著因素。ASA分級對產(chǎn)生足夠鎮(zhèn)靜的穩(wěn)態(tài)輸注速率有影響,與1級相比,2級低14%,3級低28%。一般來說,ASA分級效應(yīng)可能無臨床意義。然而,對于某些體弱的ASA 3級患者,可能需要降低瑞馬唑侖輸注速率,正如其他麻醉藥物一樣。
阿片類藥物與苯二氮?類藥物
之間的相互作用
結(jié)果:
與在6 mg/kg/h瑞馬唑侖給藥前2分鐘使用阿片類藥物相比,在給藥前8分鐘使用阿片類藥物時(shí),意識消失時(shí)間快約15秒。與在6 mg/kg/h瑞馬唑侖給藥前2分鐘使用阿片類藥物相比,在給藥前4分鐘內(nèi)使用阿片類藥物時(shí),差異極小(快約5秒)。這種差異的原因不能完全用它們的協(xié)同關(guān)系來解釋,因?yàn)槿鸱姨岬乃俾时3趾愣ǎ胰鸱姨釤o累積特性。
其他人群
A:肥胖人群
結(jié)果:
與接受瑞馬唑侖6mg/kg/h治療的非肥胖受試者相比,肥胖受試者達(dá)到LoC的反應(yīng)時(shí)間快20秒。
肥胖受試者的意識消失時(shí)間比非肥胖受試者快20秒。這種差異部分可歸因于肥胖受試者按體重調(diào)整的劑量較高,與非肥胖受試者分布在相同的中央體積中,這可能與其他苯二氮?類藥物報(bào)道的敏感性差異無關(guān)。
B:種族
結(jié)果:
歐洲人產(chǎn)生足夠鎮(zhèn)靜作用的穩(wěn)態(tài)輸注速率高于日本受試者。
這種差異是由于研究設(shè)計(jì)的不同。因?yàn)闅W洲研究是在心臟外科手術(shù)中進(jìn)行的,并且研究人員在手術(shù)開始時(shí)使用了較高的輸注速率,假設(shè)由于手術(shù)壓力的大小,這些受試者對瑞馬唑侖的要求較高。然而,這些調(diào)查人員降低了歐洲受試者的輸注速率,以保持足夠的Narcotrend評分,最終劑量達(dá)到1 mg/kg/h。 在日本的研究中,進(jìn)行選擇性手術(shù)的受試者隨著時(shí)間的推移接受了1 mg/kg/h的瑞馬唑侖,輸注速度變化很小。 因此,日本受試者對瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜作用并不敏感。
C:性別
結(jié)果:
女性拔管時(shí)間比男性快3-5分鐘。
腎功能不全對輸注速率的影響很小(<12%),并且在臨床上沒有意義。 女性的拔管時(shí)間也比男性短(3-5分鐘),但是這種效果在臨床上并不重要。
結(jié)論
目前的分析支持苯磺酸瑞馬唑侖誘導(dǎo)劑量為6-12 mg/kg/h,然后以1 mg/kg/h的維持劑量調(diào)整病人的鎮(zhèn)靜水平。在全身麻醉人群中,持續(xù)9個(gè)小時(shí)的給藥,苯磺酸瑞馬唑侖沒有累積鎮(zhèn)靜作用。對于某些特殊人群老年人或ASA 3+級以上患者,仍可能需要以較低的苯磺酸瑞馬唑侖劑量輸注。
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