研究題目

瑞馬唑侖用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持的時(shí)間-事件模型

發(fā)表期刊

J Clin Pharmacol.（臨床藥理學(xué)雜志），IF=2.915

摘要

瑞馬唑侖是一種超短效苯二氮?類藥物，目前正在研究其用于全身麻醉誘導(dǎo)和維持以及診療性鎮(zhèn)靜的效果。本劑量 - 反應(yīng)分析納入了4項(xiàng)2 - 3期研究，旨在評估可能影響藥效學(xué)特征（基于理論藥代動力學(xué)原理）且需要在亞群（尤其是老年人群）中調(diào)整劑量的協(xié)變量，以及瑞馬唑侖是否具有累積特性。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評估影響意識消失時(shí)間和拔管時(shí)間的協(xié)變量，使用線性回歸分析影響產(chǎn)生足夠鎮(zhèn)靜所需穩(wěn)態(tài)輸注速率的因素。意識消失時(shí)間的變異性可由誘導(dǎo)劑量、年齡、體重指數(shù)以及從開始使用阿片類藥物到開始使用瑞馬唑侖的時(shí)間來解釋。由于研究設(shè)計(jì)的差異，歐洲受試者產(chǎn)生足夠鎮(zhèn)靜所需的穩(wěn)態(tài)輸注速率高于日本受試者。美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）身體狀況分級為3級的受試者，其維持輸注速率比1級受試者低28%。其他具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的協(xié)變量（ASA分級2級、估算腎小球?yàn)V過率和性別）導(dǎo)致的差異較小（≤14%），無臨床相關(guān)性。影響拔管時(shí)間的因素包括最后輸注速率（即逐漸減量）、輸注結(jié)束時(shí)的雙頻譜指數(shù)評分和性別。瑞馬唑侖給藥后的拔管時(shí)間不會隨著瑞馬唑侖累積劑量或手術(shù)時(shí)間的增加而延長。在缺乏藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)的情況下，對瑞馬唑侖藥效學(xué)特征的這一評估為給藥建議提供了依據(jù)，并表明瑞馬唑侖在全身麻醉環(huán)境中不具有累積特性。

本分析的目的是評估協(xié)變量對起效時(shí)間（從開始輸注瑞馬唑侖到意識消失的時(shí)間）、產(chǎn)生足夠鎮(zhèn)靜的穩(wěn)態(tài)輸注速率（雙頻譜指數(shù)[BIS]或 Narcotrend 評分≤60）和失效時(shí)間（從停止輸注瑞馬唑侖到拔管的時(shí)間）變異性的影響；確定瑞馬唑侖是否具有累積鎮(zhèn)靜效應(yīng)；以及評估是否需要在特殊手術(shù)人群（尤其是老年人和ASA 3級受試者）中調(diào)整瑞馬唑侖的給藥建議。

劑量

結(jié)果：

①與6 mg/kg/h相比，瑞馬唑侖誘導(dǎo)劑量為12 mg/kg/h，起效時(shí)間快15至20秒。

②瑞馬唑侖最后一次輸注速度從1mg/kg/h變?yōu)?.5 mg/kg/h，導(dǎo)致拔管時(shí)間加快5分鐘。

③輸注結(jié)束時(shí)BIS評分從40升至60（即受試者更清醒），拔管時(shí)間加快≈3-5分鐘。

如預(yù)期的那樣，瑞馬唑侖的誘導(dǎo)劑量會影響到LoC的時(shí)間。盡管兩種劑量都足夠，但在需要特別快速的LoC（意識喪失）的情況下，建議使用更高的劑量。 調(diào)整劑量以維持足夠的鎮(zhèn)靜作用后，拔管時(shí)間與受試者在手術(shù)結(jié)束時(shí)的輸注速度和鎮(zhèn)靜水平有關(guān)。這些結(jié)果表明，隨著手術(shù)過程的結(jié)束，逐漸減少劑量將使恢復(fù)更快。

累積效應(yīng)

本分析的一個(gè)關(guān)鍵目標(biāo)是評估手術(shù)時(shí)間延長或瑞馬唑侖累積劑量是否會延遲恢復(fù)速度。風(fēng)險(xiǎn)比（HR）約為1且95%置信區(qū)間較窄，表明手術(shù)時(shí)間或瑞馬唑侖總劑量對拔管時(shí)間無影響。因此，在全身麻醉期間給藥長達(dá)約9小時(shí)，瑞馬唑侖無累積鎮(zhèn)靜效應(yīng)。

老年患者

結(jié)果：

在6mg/kg/h的瑞馬唑侖誘導(dǎo)劑量下，75歲的患者比30歲的患者達(dá)到LoC的時(shí)間要快5到10秒。

一般來說，苯二氮?類藥物的藥代動力學(xué)不會隨年齡而改變；然而，老年患者接受瑞馬唑侖后意識消失時(shí)間略快，這與其他苯二氮?類藥物報(bào)道的老年人對鎮(zhèn)靜效應(yīng)敏感性增加一致。盡管年齡效應(yīng)在大多數(shù)患者中可能無臨床意義，但對于某些體弱的老年患者，可能需要降低瑞馬唑侖劑量，正如其他麻醉藥物一樣。

ASA分級

ASA分級在意識消失時(shí)間或失效時(shí)間分析中不是顯著因素。ASA分級對產(chǎn)生足夠鎮(zhèn)靜的穩(wěn)態(tài)輸注速率有影響，與1級相比，2級低14%，3級低28%。一般來說，ASA分級效應(yīng)可能無臨床意義。然而，對于某些體弱的ASA 3級患者，可能需要降低瑞馬唑侖輸注速率，正如其他麻醉藥物一樣。

阿片類藥物與苯二氮?類藥物

之間的相互作用

結(jié)果：

與在6 mg/kg/h瑞馬唑侖給藥前2分鐘使用阿片類藥物相比，在給藥前8分鐘使用阿片類藥物時(shí)，意識消失時(shí)間快約15秒。與在6 mg/kg/h瑞馬唑侖給藥前2分鐘使用阿片類藥物相比，在給藥前4分鐘內(nèi)使用阿片類藥物時(shí)，差異極小（快約5秒）。這種差異的原因不能完全用它們的協(xié)同關(guān)系來解釋，因?yàn)槿鸱姨岬乃俾时３趾愣ǎ胰鸱姨釤o累積特性。

其他人群

A：肥胖人群

結(jié)果：

與接受瑞馬唑侖6mg/kg/h治療的非肥胖受試者相比，肥胖受試者達(dá)到LoC的反應(yīng)時(shí)間快20秒。

肥胖受試者的意識消失時(shí)間比非肥胖受試者快20秒。這種差異部分可歸因于肥胖受試者按體重調(diào)整的劑量較高，與非肥胖受試者分布在相同的中央體積中，這可能與其他苯二氮?類藥物報(bào)道的敏感性差異無關(guān)。

B：種族

結(jié)果：

歐洲人產(chǎn)生足夠鎮(zhèn)靜作用的穩(wěn)態(tài)輸注速率高于日本受試者。

這種差異是由于研究設(shè)計(jì)的不同。因?yàn)闅W洲研究是在心臟外科手術(shù)中進(jìn)行的，并且研究人員在手術(shù)開始時(shí)使用了較高的輸注速率，假設(shè)由于手術(shù)壓力的大小，這些受試者對瑞馬唑侖的要求較高。然而，這些調(diào)查人員降低了歐洲受試者的輸注速率，以保持足夠的Narcotrend評分，最終劑量達(dá)到1 mg/kg/h。 在日本的研究中，進(jìn)行選擇性手術(shù)的受試者隨著時(shí)間的推移接受了1 mg/kg/h的瑞馬唑侖，輸注速度變化很小。 因此，日本受試者對瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜作用并不敏感。

C：性別

結(jié)果：

女性拔管時(shí)間比男性快3-5分鐘。

腎功能不全對輸注速率的影響很小（<12％），并且在臨床上沒有意義。 女性的拔管時(shí)間也比男性短（3-5分鐘），但是這種效果在臨床上并不重要。

結(jié)論

目前的分析支持苯磺酸瑞馬唑侖誘導(dǎo)劑量為6-12 mg/kg/h，然后以1 mg/kg/h的維持劑量調(diào)整病人的鎮(zhèn)靜水平。在全身麻醉人群中，持續(xù)9個(gè)小時(shí)的給藥，苯磺酸瑞馬唑侖沒有累積鎮(zhèn)靜作用。對于某些特殊人群老年人或ASA 3+級以上患者，仍可能需要以較低的苯磺酸瑞馬唑侖劑量輸注。

聲明：本文獻(xiàn)來自期刊《J Clin Pharmacol》，僅供專業(yè)人士交流