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右美托咪定不同給藥途徑對患者術后恢復影響的研究進展

賴思旭 閔蘇

重慶醫科大學附屬第一醫院麻醉科

通信作者：閔蘇

Email: ms89011068@163.com

【摘要】右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素受體激動藥，具有廣泛的鎮靜、鎮痛、催眠等效應，且相關不良反應較少，適用于豐富的臨床場景。但不同的給藥途徑，如靜脈給藥、鼻內給藥、口服給藥、神經阻滯等，其使用劑量及不良反應等可能會存在差異，對于術后恢復的影響也不盡相同。本綜述將系統闡述右美托咪定在不同給藥途徑下的臨床情景并分析對術后恢復的影響，旨在為麻醉科醫師提供更科學、更合理的用藥參考。

【關鍵詞】右美托咪定；術后恢復；給藥途徑；加速術后康復

圍術期管理是加速術后康復（enhanced recovery after surgery， ERAS）的關鍵環節。其中，術后疼痛的控制、認知功能的保護、惡心嘔吐的預防以及睡眠質量的保障等是衡量術后恢復質量的重要指標。右美托咪定作為一種高選擇性α2腎上腺素受體激動藥，因其抗焦慮、鎮靜、鎮痛等多重作用，在圍術期管理中顯示出巨大潛力。然而，右美托咪定的不同給藥途徑，可能會對術后恢復產生不同的影響[1]。本文旨在探討圍術期右美托咪定不同給藥途徑對手術患者術后恢復的影響，為優化臨床治療方案、提高患者術后恢復質量提供參考。

右美托咪定影響術后恢復的機制

作為α受體激動藥，右美托咪定對于α2受體的選擇性是α1受體的1 620倍，具有非常高的應用潛力[2]。α2受體是一種G蛋白偶聯受體，分為α2A、α2B和α2C 3個亞型[3]，不同的亞型可以介導不同的藥理學特性。α2A受體介導鎮靜、催眠、鎮痛、抑制交感神經、神經保護和抑制胰島素分泌的作用，α2B介導抑制中樞性顫抖、促進脊髓鎮痛和誘導外周血管收縮的作用，α2C受體參與調節認知、感覺加工、情緒和刺激誘發的自主運動、腎上腺髓質分泌腎上腺素、抑郁狀態等，3種受體亞型均參與抑制去甲腎上腺素釋放[3-5]。根本原因可能與α2腎上腺素能受體分布廣泛相關。α2受體已被發現存在于血液系統和多種器官中，包括肝臟、胰腺、腎臟和眼睛，以及中樞和周圍神經系統的自主神經節、突觸前和突觸后部位[3]。廣泛分布的結構、多種類型的受體、多途徑的給藥方式，為臨床提供了多樣化的應用選擇。

在術后恢復這一關鍵階段，患者的管理質量直接影響患者的預后和生活質量。面對疼痛、麻醉蘇醒延遲、認知功能變化、惡心嘔吐、睡眠障礙、胃腸道功能障礙、衰弱狀態、營養不良、深靜脈血栓、肺部并發癥和感染等多重挑戰[6-7]。右美托咪定因其獨特的藥理作用和廣泛的受體分布，顯示出改善術后恢復的潛在價值。因此，探索右美托咪定在術后恢復中的個體化應用，可能有助于提供更豐富、更有效的管理方案，以應對圍術期管理中的復雜需求。

右美托咪定不同給藥途徑對術后恢復的影響

靜脈給藥右美托咪定靜脈給藥是目前最傳統、最廣泛的途徑。靜脈給藥后右美托咪定分布半衰期約5～10 min，穩態分布容積約118 L，血漿蛋白結合率高達94%，消除半衰期約2～3 h。因此，右美托咪定靜脈給藥后起效非常迅速，并且可以長時間維持穩定的血藥濃度。

目前，右美托咪定靜脈給藥比較公認的方案是先給予負荷劑量0.5～1.0 μg/kg，10～15 min后，再給予靜脈泵注0.2～0.7 μg·kg-1·h-1維持[8]。根據使用目的不同，靜脈給予右美托咪定的方案也有差異。一項Meta分析[9]表明，術中給予右美托咪定0.5～1.0 μg/kg的負荷劑量，以及0.2～0.6 μg·kg-1·h-1的維持劑量可以安全有效地促進術后胃腸道功能恢復。但長時間(>3 h)較高的泵注速率（＞0.7 μg·kg-1·h-1）可能延長胃排空時間。另外，在術后鎮痛泵中添加右美托咪定200～400 μg，同樣能達到促進術后胃腸道功能恢復的作用[10]。對于疼痛管理，術中給予0.5～1.0 μg/kg的負荷劑量以及0.4～0.5 μg·kg-1·h-1維持劑量或術后鎮痛泵中添加右美托咪定0.04 μg·kg-1·h-1可顯著改善術后急、慢性疼痛及減少阿片類藥物消耗，提高術后恢復質量[11-13]。對于圍術期焦慮抑郁的管理，術中給予右美托咪定0.5 μg/kg的負荷劑量，聯合術后鎮痛泵輔以2 μg/kg的劑量，可顯著改善術后抑郁的發生[14]。麻醉誘導前給予右美托咪定0.5 μg/kg的負荷劑量以及0.2 μg·kg-1·h-1的維持劑量也能有效控制術后焦慮，甚至在神經阻滯中，靜脈給予常規負荷劑量右美托咪定亦可顯著減少術中及術后的焦慮[15]。在已有的報道中，圍術期靜脈予以右美托咪定還可以減少術后躁動、譫妄、惡心嘔吐，改善睡眠質量等，但用藥方案有不同程度差異（表1）。

有研究[2]表明，與健康志愿者比較，手術患者的右美托咪定清除率無明顯差異。Yoshimura等[21]研究表明，產婦在靜脈給予右美托咪定6 h后（胎兒及胎盤取出后，給予6 μg·kg-1·h-1的負荷劑量10 min，0.7 μg·kg-1·h-1維持劑量直至關腹結束），乳汁中的右美托咪定濃度就已遠遠低于起效的最低濃度，可以安全哺乳。在老年患者群體中，肝功能較差、BMI較大、合并基礎疾病的患者，右美托咪定的清除速率可有不同程度的延長[2]。因此，針對不同的手術患者應予以個體化的給藥方案。

在健康志愿者中，右美托咪定的血漿濃度達到0.2 ng/ml即可以產生鎮靜效應[22]， 但是常規的靜脈給藥方式，往往會導致血藥濃度遠高于需要的水平[23]。而較高的血藥濃度，往往會更容易造成心動過緩、高血壓、低血壓、過度鎮靜、體溫降低、戒斷癥狀等與藥物相關的不良反應。并且，由于靜脈給藥可能會帶給患者創傷、不便及疼痛，使用過程中需密切監測，極大地限制了圍術期右美托咪定在病房的應用。對于老年患者或無法配合治療的患者，靜脈給藥的限制更加明顯，因為這些患者可能無法耐受或配合靜脈穿刺，實施將更加困難。

鼻內給藥右美托咪定是一種無色、無味、無刺激性的液體，而鼻內給藥是一種無創、便捷的給藥途徑。右美托咪定鼻內給藥一方面可以避免靜脈給藥后的高血藥濃度水平，減少因血藥濃度升高過快帶來的呼吸、心血管等方面的不良反應[2]；另一方面，鼻黏膜非常薄且面積大，藥物極易滲透吸收，可以繞過肝臟的首過消除作用，有效提高右美托咪定的生物利用度，最高可以達到35%～90%[1]。有研究[24]表明，右美托咪定鼻內給藥，可能存在繞過血腦屏障的途徑，如通過嗅神經、三叉神經直接產生效應。并且不同的鼻內給藥的方式，無論是滴鼻還是霧化，藥代動力學沒有顯著差異，都可以安全應用于患者[25]。對于老年患者或不能配合的患者，也可顯著提高依從性[2]。

右美托咪定鼻內給藥尚無統一標準，根據目標人群以及使用目的不同，鼻內給藥的方案可能會有差異。對于疼痛的管理，麻醉誘導后或返回病房時給予右美托咪定100 μg鼻內滴定，即可顯著減少老年患者術后疼痛及阿片類藥物消耗[26-27]。在分娩鎮痛前15 min鼻內給予右美托咪定0.5 μg/kg，使鎮痛起效更快并可減輕硬膜外穿刺疼痛而不增加不良反應[28]。在患兒中，術前（如扁桃體手術、口腔手術等）給予右美托咪定2～3 μg/kg鼻內滴定，可顯著減少術后疼痛、圍術期呼吸不良事件[29-30]。對于睡眠的管理，根據手術類型的不同，術后給予右美托咪定1.0～2.0 μg/kg可有效改善患者當晚睡眠質量，并以劑量依賴的方式延長N3期睡眠，并且不會增加心動過緩及低血壓的發生率[20]。對于焦慮管理，扁桃體切除術、腺體切除術等短小手術前40 min鼻內給予右美托咪定2 μg/kg，可顯著減少術后PACU的焦慮程度[31]。同樣，在短小手術前30 min鼻內給予右美托咪定1～2 μg/kg，即可顯著減少患兒在蘇醒期的焦慮、譫妄、惡心嘔吐，尤其當劑量達到2 μg/kg時，患兒的面罩接受程度更高，術后恢復質量更好[32]，但在老年患者中并未觀察到這一劑量下減少譫妄的作用[33]。盡管右美托咪定鼻內給藥可顯著減少藥物不良反應，但是有研究對48例老年患者進行鼻腔內滴注右美托咪定0.5～2 μg/kg，有15例患者出現了低血壓，其中11例低血壓持續時間大于5 min[34]，因此對于老年患者的術后恢復觀察時間應適當延長以確保患者安全。

雖然鼻內給藥途徑受到鼻腔分泌物、鼻腔容積、鼻腔生理結構、藥液容積、藥物制劑等因素的影響，但仍有必要進一步探索高效的鼻內給藥輸送系統、右美托咪定經鼻給藥的多重效應通路、特殊人群不同應用場景的適宜鼻內給藥劑量，以豐富臨床決策證據。

口服給藥口服給藥是所有給藥途徑中最簡單、最便捷的方式，即使是患兒也具有較高的依從性。但是，因有較強的首過效應，右美托咪定口服生物利用度僅僅只有7.2%[22]。因此，右美托咪定的口服制劑是否能達到最低起效血藥濃度，以及能否產生鎮靜、催眠等效應仍缺乏證據。

為進一步探究右美托咪定口服給藥的實用性，有研究[22]比較不同劑量的右美托咪定口服給藥，發現右美托咪定單次口服劑量300～700 μg與HR減慢和MAP降低有關，但是沒有明顯的血壓雙向作用，且700 μg的劑量才能夠達到發揮臨床效應的藥物血液濃度（0.2～0.3 ng/ml），促進Ⅱ期非快眼動睡眠但是不能改善睡眠結構。在患兒中，術前30～45 min給予口服右美托咪定2～4 μg/kg，麻醉誘導時可以達到滿意的鎮靜水平，減少與父母分離后的焦慮以及術后躁動發生率[35]。此外，有研究[35-36]進一步表明，通過舌下含服的方式，右美托咪定的生物利用度可以顯著提高到82%，甚至在更低劑量（120或180 μg）下可以較短時間內有效緩解精神分裂癥等精神障礙患者的躁動、痛苦，但是當劑量達到180或240 μg（每天兩次），可顯著增加低血壓、直立型低血壓、嗜睡等不良反應發生率[37]。將右美托咪定制作成凝膠可減少口服丟失并改善口腔的吸收，在術前（乳腺癌改良根治術）60～120 min給藥，三種劑量（0.5、0.75、1 μg/kg）均可以產生顯著的術前鎮靜作用，1 μg/kg劑量方案的鎮靜作用甚至可以持續到術后，但患者HR明顯減慢，術后鎮痛作用呈現出顯著的劑量依賴性[38]。

目前，右美托咪定口服給藥方式的研究較少，藥物效應、不良反應、影響因素等仍不明確。未來，作為麻醉科醫師在普通病房的重要管理策略之一，口服右美托咪定具有一定的應用前景，但劑量、制劑類型、藥物效應、不良反應、影響因素、特殊人群的應用規范仍需進一步探索。

神經阻滯2011年，Brummett等[39]最先描述了右美托咪定作為布比卡因佐劑用于大鼠坐骨神經阻滯的有效性。該研究團隊發現右美托咪定作為布比卡因佐劑用于大鼠坐骨神經阻滯時鎮痛持續時間增加約75%，并呈現出濃度依賴性，這種作用在無髓鞘C纖維（疼痛纖維）和小有髓鞘A-δ纖維（溫度感和快速疼痛感）中比在大有髓鞘運動纖維中更明顯[40]，并且可以通過I（h）電流增強劑預處理逆轉。除此以外，右美托咪定還可以通過收縮注射部位周圍的血管延遲局部麻醉藥的吸收、與脊髓α受體結合減少興奮性神經遞質（如谷氨酸和P物質）的釋放和再攝取、作用于去甲腎上腺素環路、藍斑等產生外周和中樞效應[40-41]。

右美托咪定用于神經阻滯尚未形成統一規范。對于肢體神經阻滯，常見的神經阻滯包括臂叢神經阻滯、股神經阻滯、坐骨神經阻滯等。臂叢神經阻滯根據入路的不同，各項研究中右美托咪定的劑量也存在差異，如肌間溝入路，0.5 μg/kg；腋路，100 μg；鎖骨上入路，50 μg；鎖骨下入路，1 μg/kg，但都可以提供更快以及更持久的鎮痛效果，有更舒適的鎮靜作用，不良反應是否增加尚不明確[42-45]。在股神經阻滯中，在羅哌卡因中添加右美托咪定1 μg/kg作為佐劑，對局部炎癥反應有顯著抑制作用，并比單獨使用羅哌卡因具有更好的術后疼痛控制效果[46]，但是當劑量達到75 μg時，可能有增加低血壓的發生風險[47]。對于坐骨神經阻滯，在阻滯方案中加入右美托咪定1 μg/kg，可以獲得較好的術后鎮痛效果，且不伴不良反應增加[48]。對于剖宮產產婦行蛛網膜下腔阻滯，羅哌卡因聯合右美托咪定3 μg，即可改善術中軀體-內臟感覺阻滯特性和術后鎮痛，減輕產婦的寒顫，不伴運動阻滯時間延長及不良反應增加[49]。其他常見的神經阻滯（如腹橫肌平面阻滯、椎旁阻滯、頸叢神經阻滯等），右美托咪定作為佐劑的劑量為0.5～1 μg/kg，均可顯著改善術后的鎮痛效果及延長鎮痛時間，減少嗎啡的使用量，并縮短住院時間，根據阻滯部位不同，還可以促進術后胃腸道功能恢復、改善術后肺功能等[50]。盡管右美托咪定作為佐劑可以增強神經阻滯的作用，促進患者康復，但是在糖尿病的動物模型中，右美托咪定卻表現出了神經損傷作用[51]，提示右美托咪定作為佐劑應考慮到手術患者自身合并的基礎疾病，以降低潛在風險。另外，右美托咪定單獨或聯合其他藥物（如地塞米松）作為神經阻滯佐劑哪種效果更優尚無定論，臨床需警惕聯合用藥增加的藥物不良反應。

神經阻滯作為一種有創用藥途徑，一方面依賴臨床醫師的操作經驗，另一方面目前的證據尚不足以完全確定右美托咪定作為局麻藥佐劑的臨床安全性，故暫不推薦常規將右美托咪定作為神經阻滯佐劑。右美托咪定應用于神經阻滯的最佳劑量、最佳適應證、特殊人群的應用規范、聯合用藥的優缺點等仍需要進一步研究，同時需注意可能存在的神經毒性、低血壓、過度鎮靜等不良反應。

小 結

右美托咪定作為一種多模式圍術期管理策略中的重要組成部分，已經顯示出顯著的臨床效益。因其藥理學特性，可以通過靜脈、鼻內、口服、神經阻滯等多種途徑用藥，顯著減少術后疼痛、譫妄、惡心嘔吐以及鎮痛藥物的使用劑量等。同時也需要警惕心血管、呼吸系統、神經毒性等不良反應的產生。每種給藥途徑都有其特定優勢和局限性，右美托咪定的使用劑量也有差異，需要根據患者的具體情況和使用目的進行個體化決策。未來仍需更豐富、更多維度的研究數據，以指導臨床實踐，推動圍術期醫療的發展與進步。

參考文獻略。

DOI:10.12089/jca.2025.06.016