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與獎賞相關行為的腦環路是攝食行為的強大驅動因素，最近也被發現在調節代謝方面發揮作用。短期或長期攝入高熱量食物會改變大腦結構，并在小鼠和人類中都與星形膠質細胞反應性增強及促炎反應增加有關。然而，紋狀體星形膠質細胞在調節對高能量食物的適應性和非適應性行為及代謝反應中的作用仍不清楚。

基于此，2025年7月7日，法國巴黎西岱大學Claire Martin研究團隊在Nature communications雜志發表了“Striatal astrocytes modulate behavioral flexibility and whole-body metabolism in mice”揭示了紋狀體星形膠質細胞調節小鼠的行為靈活性和全身代謝。

本研究揭示了通過化學遺傳學手段調控紋狀體區域的星形膠質細胞可以直接影響雄性小鼠的外周代謝。此外，調控背側紋狀體（DS）中的星形膠質細胞不僅可以調節外周代謝，還能有效改善因長期攝入高脂高糖（HFHS）飲食所引起的肥胖小鼠的認知缺陷。綜上所述，這項工作揭示了紋狀體星形膠質細胞在靈活行為和代謝控制中扮演的一個此前未被充分認識的重要角色。

圖一 飲食誘導肥胖小鼠DS和NAc中GFAP免疫反應性的增加

已有研究表明，HFHS飲食會導致反應性星形膠質細胞的增加，并改變下丘腦中星形膠質細胞的鈣信號。解剖和功能研究顯示，紋狀體內部存在高度的區域和細胞異質性。其中，腹側紋狀體區域包括伏隔核（NAc）更傾向于參與目標導向行為，而DS則更多與運動控制和習慣形成相關。此外，最近的研究也發現紋狀體星形膠質細胞具有顯著的功能異質性。因此，作者探討了在DS和NAc中星形膠質細胞的不同適應性變化。實驗中，雄性小鼠被給予HFHS飲食至少三個月，結果顯示其瘦體重和脂肪量均顯著高于對照組普通飼料喂養的小鼠。在DS和NAc中都觀察到了星形膠質細胞結構改變的跡象，但兩個區域受影響的具體參數有所不同。在HFHS飲食條件下，DS和NAc中的膠質纖維酸性蛋白（GFAP）免疫反應性增強，這是星形膠質細胞反應性增加的一個標志。有趣的是，在這兩個區域中，GFAP信號強度與個體小鼠的脂肪含量之間存在顯著正相關關系。此外，在DS中，HFHS飲食導致星形膠質細胞形態發生變化，表現為GFAP陽性區域的球形度和面積減小。這些數據表明，在兩個紋狀體區域中，星形膠質細胞的反應性都與身體脂肪含量相關。同時，這也提示HFHS飲食對紋狀體星形膠質細胞的形態影響具有區域異質性。

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圖二 DS星形膠質細胞激活對Aldh1l1-Cre小鼠在T迷宮任務中反轉學習的影響

接下來，作者探討了DS星形膠質細胞激活對肥胖引起的認知改變的功能影響。反轉學習是一種高度依賴DS完整性的認知靈活性形式，在肥胖的人類和嚙齒動物中已被證明受到損害。人類的神經影像學研究顯示，反轉學習需要腹內側前額葉皮層和DS的參與。已有研究表明，在普通飼料喂養的小鼠中，激活DS中的星形膠質細胞可以通過操作性條件反射范式促進從習慣性行為向目標導向行為的轉變。首先評估了在肥胖小鼠中是否出現了DS依賴的行為靈活性下降。瘦型和肥胖小鼠被放置在一個食物提示的T迷宮任務中，它們需在無外部線索的情況下通過自我中心策略學會尋找有食物的目標臂，隨后進行反轉學習任務，即目標臂與非強化臂的位置互換。雖然在初始學習階段沒有觀察到差異，但在反轉任務中，肥胖小鼠重新學習新目標臂位置的能力顯著受損。即使在進行了三輪反轉測試后，它們的表現仍未達到標準，而瘦型小鼠在第一輪反轉測試中就達到了80%的正確選擇率。接下來，作者在瘦型和肥胖的Aldh1l1DSmCherry和DShM3Dq小鼠中評估了Gq-DREADDs介導的DS星形膠質細胞激活對反轉學習的影響。在反轉任務開始前30分鐘注射CNO，并評估其對反轉學習的影響。重要的是，盡管在瘦型小鼠中激活DS星形膠質細胞僅帶來輕微行為改善，而在肥胖的DShM3Dq小鼠中注射CNO則完全恢復了反轉學習能力。值得注意的是，各組之間的運動活動相似：小鼠在進入強化臂前后的時間，以及從進入強化臂到取食所需的時間均無差異。結果表明，在反轉學習過程中激活DS星形膠質細胞足以逆轉由肥胖引起的行為靈活性障礙。作者使用鈣sensor結合光纖記錄技術，在反轉學習過程中記錄神經元活動。分析顯示，在肥胖的DShM3Dq小鼠中，與DSmCherry小鼠相比，星形膠質細胞DREADD激活伴隨著與目標臂相關的神經元活動下降。有趣的是，當小鼠處于新的環境中時，激活的星形膠質細胞操控并未影響探索新環境所引發的鈣信號增加。作者的數據表明，在肥胖小鼠中激活DS星形膠質細胞可以恢復反轉學習障礙，這與反轉學習過程中與新目標臂相關神經元活動的整體下降相一致。

圖三 短時間攝入高能量飲食后， NAc星形膠質細胞化學遺傳激活的代謝后果

近年來，紋狀體被發現是機體對長期或短期高脂飲食暴露產生不良適應反應的關鍵腦區，同時也是調節代謝效率和預測體重增長的重要因素。研究還表明，在肥胖發生之前，大腦中的星形膠質細胞就已經因HFHS飲食而發生重塑，并在急性高脂飲食暴露后出現功能變化。因此，作者進一步探討了在短期攝入高熱量飲食的背景下，調控紋狀體星形膠質細胞是否會影響代謝適應過程。首先在瘦型小鼠中比較了調控NAc和DS星形膠質細胞所帶來的代謝影響?；瘜W遺傳學激活NAc星形膠質細胞顯著改變了呼吸交換率（RER），并提高了脂肪酸氧化水平，說明脂肪利用增強；而在DS中并未觀察到類似變化，提示NAc和DS星形膠質細胞在調節代謝方面具有不同作用。為了進一步研究調控紋狀體星形膠質細胞對短期高熱量飲食攝入后的代謝影響，作者在C57BL/6J小鼠中重復了實驗設計。這類小鼠更易因飲食誘導產生肥胖。結果顯示，在瘦型C57BL/6J小鼠中，激活NAc星形膠質細胞僅表現出降低RER的趨勢，但脂肪酸氧化無明顯變化；而在DS中，CNO處理顯著降低了RER并提高了脂肪酸氧化。在給予HFHS飲食一周后，調控NAc星形膠質細胞未對代謝控制產生顯著影響；相反，激活DS星形膠質細胞則顯著降低了RER并增強了脂肪酸氧化。此外，在瘦型C57BL/6J小鼠中，DS星形膠質細胞調控增加了運動活性，但在HFHS飲食一周后該效應消失。

圖四 化學遺傳學激活DS所產生的代謝影響受到晝夜節律相位的調節

然而，為了進一步探索食物可獲得性如何影響星形膠質細胞對代謝的調控，使用了C57BL/6J DS hM3Dq小鼠模型，在普通飼料喂養的小鼠以及短期（一周）HFHS飲食暴露的背景下進行了類似實驗，但在此期間每天從17:00到23:00不提供食物。作者比較了在一天中兩個不同時間點：10:00（非活躍期）和17:00（活躍期）通過CNO激活DS星形膠質細胞后的行為和代謝后果。與之前的結果不同，在傍晚注射CNO且沒有食物的情況下，呼吸交換率（RER）未發生明顯變化，僅在瘦型小鼠中觀察到脂肪氧化（FatOx）有輕微增加。與之前的觀察一致，在17:00注射CNO顯著提高了DS hM3Dq小鼠的運動活性，而在非活躍期的10:00注射則對運動無明顯影響。在連續七天的HFHS飲食后，整體模式相似，不過在10:00注射CNO后觀察到運動活性有輕度上升。有趣的是，無論是普通飼料還是短期HFHS飲食條件下，在黑暗期前注射CNO都顯著提高了整體能量消耗。這些結果表明紋狀體中的星形膠質細胞能夠調控機體的代謝輸出，HFHS飲食的持續時間可能是調節NAc/DS星形膠質細胞反應的關鍵因素。食物的可獲得性和晝夜節律會顯著影響由DS星形膠質細胞激活所引發的代謝和行為反應。

總結

作者的研究顯示，直接靶向紋狀體星形膠質細胞不僅可以改善與肥胖相關的認知缺陷，還能有效調控代謝效率，表明星形膠質細胞對紋狀體突觸的調控在認知功能和全身代謝調節中都具有主導作用。數據還顯示，HFHS飲食和DREADD激活能夠調節紋狀體星形膠質細胞的Ca2?動態變化。而在HFHS飲食小鼠中，可能有多種機制共同參與了學習靈活性和代謝控制的恢復。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-60968-y