2.22

知識(shí)分子

The Intellectual

圖源：pixabay

撰文 | 李珊珊

這是帕金森病研究領(lǐng)域的“圣杯”。

審稿意見中，一位審稿人這樣評價(jià)國家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心、腦功能與腦疾病全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰團(tuán)隊(duì)近期對帕金森病的一項(xiàng)研究，周五凌晨，該研究論文發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。

郁金泰團(tuán)隊(duì)的論文是關(guān)于一種全球首次發(fā)現(xiàn)的帕金森病全新治療靶點(diǎn)，這個(gè)歷時(shí)5年時(shí)間發(fā)現(xiàn)的新靶點(diǎn)為尚無藥物可以延緩病程的這種古老疾病的治療帶來了新的曙光。

帕金森病（PD）是僅次于阿爾茲海默病的第二大神經(jīng)退行性疾病，它通常發(fā)生在60歲以上的老人身上，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著年齡的增加而增加，男性比女性更易患病。中國的帕金森病患者總數(shù)大約為300萬，占全球患者總數(shù)的約一半左右。另據(jù)預(yù)測，隨著人均壽命的增加，全球帕金森病患病人數(shù)預(yù)計(jì)將從2015年的700萬左右增至2040年的1300萬。

得了帕金森病，患者便進(jìn)入了一條緩慢的神經(jīng)功能退化的軌道。起初可能是嗅覺減退、便秘和睡眠障礙（夢動(dòng)癥）等，此時(shí)多數(shù)患者可能尚未意識(shí)到自己患病；后面才慢慢出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫和肌強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)障礙癥狀，這個(gè)階段患者前來尋醫(yī)問藥，通過藥物、康復(fù)訓(xùn)練等改善癥狀，但疾病緩解進(jìn)展的特性會(huì)導(dǎo)致藥性逐漸有退步，可能逐漸出現(xiàn)有認(rèn)知障礙等……“病程長短不一，通常可達(dá)20年左右”，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任的王堅(jiān)告訴知識(shí)分子。

對這樣一種可怕的疾病，雖然目前已經(jīng)有了一些可以用于減緩癥狀的藥物，卻幾乎沒有藥物可以延緩帕金森病的進(jìn)展，換句話說，帕金森病一旦啟動(dòng)，便如同歷史的車輪，只會(huì)一往無前，目前的藥物都只是螳臂當(dāng)車，無法阻止它的前進(jìn)，更遑論逆轉(zhuǎn)。

而郁金泰團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的新的FAM171A2靶點(diǎn)，也許可以改變這一切。

01

從未有人研究過的神秘蛋白

郁金泰他們的工作，源于一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)的神秘蛋白。

研究團(tuán)隊(duì)首先從一個(gè)100萬人的大規(guī)模人群全基因組關(guān)聯(lián)分析中，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)基因——FAM171A2。FAM171A2編碼一個(gè)神秘的神經(jīng)元細(xì)胞膜蛋白，那是一個(gè)全新的蛋白，一個(gè)此前幾乎從未被人研究過的蛋白。

隨后，在30個(gè)帕金森病患者的腦脊液中，這種神秘蛋白的含量呈現(xiàn)出了增高趨勢。在571例帕金森病患者和169例健康對照的大隊(duì)列數(shù)據(jù)中，同樣顯示出了這種增高的情況，而且這種神秘蛋白含量越高的患者，其腦內(nèi)病理性α-突觸核蛋白含量也越高。

過往的研究顯示，病理性α-突觸核蛋白是帕金森病的關(guān)鍵致病蛋白，當(dāng)其發(fā)生錯(cuò)誤折疊并聚集在一起時(shí)，會(huì)破壞神經(jīng)元正常功能，并致使神經(jīng)元死亡。此外，病理性α-突觸核蛋白可以像“種子”一樣散播，入侵鄰近的正常神經(jīng)元，誘導(dǎo)更多腦區(qū)的α-突觸核蛋白聚集和神經(jīng)元死亡。然而，這一切是如何發(fā)生的，大家卻并不知道。

這個(gè)神秘蛋白，是否與病理性α-突觸核蛋白有關(guān)？通過一系列體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元細(xì)胞膜上，這個(gè)神秘的蛋白嫌疑人像“智能識(shí)別門”一樣，可選擇性地結(jié)合病理性α-突觸核蛋白，并攜帶其進(jìn)入到神經(jīng)元中，誘導(dǎo)神經(jīng)元內(nèi)單體形式的α-突觸核蛋白發(fā)生錯(cuò)誤折疊，造成神經(jīng)元死亡和其在神經(jīng)元間的傳播。隨后，研究團(tuán)隊(duì)通過轉(zhuǎn)基因動(dòng)物證實(shí)，敲除小鼠神經(jīng)元上FAM171A2，可以有效控制小鼠帕金森樣癥狀的進(jìn)展。

至此，我們幾乎便鎖定了這個(gè)神秘的蛋白嫌犯FAM171A2。

然而，“去年3月，我們第一次提交文稿時(shí)，文章被拒絕了”。論文的第一作者，吳凱敏博士向知識(shí)分子回憶，從博士生到博士后，這項(xiàng)研究一直是吳凱敏早期科研生活的重心。

“當(dāng)時(shí)審稿審了40天，三位審稿人都肯定了本研究的重要性，提出了50余個(gè)問題，包括，這種新的受體蛋白（FAM171A2）在人腦的分布和表達(dá)，F(xiàn)AM171A2和α-突觸核蛋白纖維如何結(jié)合，小分子藥物對帕金森病的治療效果……但仍然拒絕了我們的文章。之后，我們針對這些問題，通過人腦標(biāo)本驗(yàn)證了FAM171A2在人腦的分布和表達(dá)，并通過分子化學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了FAM171A2和α-突觸核蛋白纖維結(jié)合機(jī)制，檢測了小分子藥物在小鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)等等，經(jīng)過半年的完善修改，去年10月份重投回去，審稿人都很認(rèn)可我們的補(bǔ)充工作，又連續(xù)做了3次小的修改，文章才最終得到了接收。”

對于帕金森病這樣一種逐漸進(jìn)展的退行性疾病，找到疑似的致病分子在人腦中的分布和表達(dá)非常重要，因?yàn)檫@關(guān)系著疾病的進(jìn)展是如何發(fā)生的。在論文的發(fā)布會(huì)上，郁金泰用一段動(dòng)畫模擬了這種致病的“種子”四散的過程他解釋：“當(dāng)致病蛋白傳播到中腦黑質(zhì)區(qū)域時(shí)，可導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡，從而出現(xiàn)動(dòng)作遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)癥狀；當(dāng)傳播到大腦皮層時(shí)，會(huì)出現(xiàn)記憶力下降等認(rèn)知障礙癥狀。”

這一次，壞“種子”終于被精確鎖定了，人類也終于看到了真正緩解帕金森病的曙光。

02

20多年接力，

終于捧得了“圣杯”

在《科學(xué)》雜志的審稿意見中，一位審稿人高度評價(jià)了這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，稱其為“帕金森病研究領(lǐng)域的‘圣杯’”。并提到，這項(xiàng)研究為人類提供了阻斷（帕金森）病理擴(kuò)散并延緩疾病進(jìn)展的潛在治療方法，從這個(gè)角度來看，作者“解決了一個(gè)重要且具有重大意義的科學(xué)問題”。

上海尚思科學(xué)研究院院長、神經(jīng)生物學(xué)家魯白解釋：在帕金森病的研究過程中有3個(gè)重要階段，每一個(gè)都伴隨著基礎(chǔ)研究的重大突破，并且給臨床治療帶來新的思路。

第一個(gè)里程碑是證明病理性α-突觸核蛋白與神經(jīng)元死亡的關(guān)系。1997年《科學(xué)》報(bào)道，在遺傳性PD家族中發(fā)現(xiàn)SNCA基因（編碼α-突觸核蛋白）的錯(cuò)義突變，首次將特定蛋白α-突觸核蛋白與PD發(fā)病機(jī)制關(guān)聯(lián)。后期的眾多實(shí)驗(yàn)證明它的寡聚體在細(xì)胞內(nèi)大量堆積能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。α-突觸核蛋白一直被認(rèn)為是極為重要的藥物開發(fā)靶點(diǎn)，但降解、中和、阻斷α-突觸核蛋白的藥物研發(fā)，屢戰(zhàn)屢敗。

第二個(gè)是發(fā)現(xiàn)病理性α-突觸核蛋白（即寡聚體），不僅導(dǎo)致所在細(xì)胞的死亡，還能從一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)移到下一個(gè)，造成它在腦內(nèi)“感染”的部位越來越多，面積越來越大，有點(diǎn)像"朊病毒"（瘋牛病）的傳播。研究者們開始意識(shí)到，阻斷α-突觸核蛋白在腦內(nèi)的傳播才是治療的更為重要的途徑。這一發(fā)現(xiàn)將大家的注意力集中到α-突觸核蛋白的傳播上。

第三個(gè)，就是要搞清楚α-突觸核蛋白是如何在腦內(nèi)傳播的。一般認(rèn)為，病理性α-突觸核蛋白從一個(gè)細(xì)胞釋放出來，作用在下一個(gè)細(xì)胞表面的受體蛋白上，通過“內(nèi)吞”進(jìn)入下一個(gè)細(xì)胞。再釋放，再內(nèi)吞……也就是說，寡聚體α-突觸核蛋白的傳播，是通過受體介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的。

魯白說：“大家都知道這個(gè)受體非常重要，但長期以來這個(gè)受體沒有找到。多年前，我在葛蘭素史克工作時(shí)，曾有文章號(hào)稱找到了這個(gè)受體，但后續(xù)實(shí)驗(yàn)未能證實(shí)這個(gè)蛋白是真正的α-突觸核蛋白的受體。而這次，郁金泰教授團(tuán)隊(duì)通過多學(xué)科交叉合作，用人類基因組學(xué)，人腦病理學(xué)，基因敲除小鼠等多種手段，令人信服地證明了FAM171A2是寡聚體α-突觸核蛋白的受體。我認(rèn)為，這是一項(xiàng)極為重要的貢獻(xiàn)。如果能夠得到后續(xù)工作的驗(yàn)證和拓展，這將是PD領(lǐng)域里面的一個(gè)里程碑式的工作。它不僅幫助認(rèn)識(shí)PD的發(fā)病機(jī)制，而且對PD的藥物靶向治療具有重大意義”。

在郁金泰的同事，長期聚焦帕金森病臨床和研究的王堅(jiān)教授看來，這項(xiàng)研究有望帶來延緩帕金森病進(jìn)展的治療新契機(jī)。

王堅(jiān)介紹：帕金森病目前改善癥狀的藥物至少有十幾種可選，然而，這些藥物都只是對癥治療改善癥狀，臨床當(dāng)前面臨一個(gè)最大的痛點(diǎn)是，“迄今還沒有一個(gè)療法確認(rèn)可以延緩帕金森病的進(jìn)展。這方面進(jìn)展最快、也是被大家寄予厚望的一個(gè)是艾塞那肽（屬于糖尿病/減肥神藥‘，GLP-1激動(dòng)劑），然而非常遺憾的，近期的三期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果仍是以失敗告終。另外一個(gè)延緩帕金森病進(jìn)展的治療策略就是靶向致病性alpha-突觸核蛋白，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，本次研究的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提升了我們對帕金森病核心致病機(jī)制alpha-突觸核蛋白毒性機(jī)播散機(jī)制的理解，如果后期轉(zhuǎn)化研究的臨床試驗(yàn)進(jìn)展順利，將為這場屢戰(zhàn)屢敗的戰(zhàn)役帶來新的曙光”。王堅(jiān)這樣評價(jià)。

“本次的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們對疾病傳播機(jī)理的精確理解，讓這場屢戰(zhàn)屢敗的戰(zhàn)役看到了真正的曙光”。王堅(jiān)這樣評價(jià)。

找到了神秘受體蛋白FAM171A2之后，會(huì)發(fā)生什么呢？

郁金泰介紹，一方面，他們正在進(jìn)一步利用AI的輔助“解析靶點(diǎn)的真實(shí)結(jié)構(gòu)”，在3萬個(gè)小分子庫中篩選真正高效的小分子藥物；另一方面，一個(gè)更簡單的路徑是根據(jù)本次發(fā)現(xiàn)的這個(gè)明確的受體，制備相應(yīng)的抗體類藥物。

當(dāng)然，“這項(xiàng)研究最重要的意義在于，我們從‘0’到‘1’，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的蛋白靶點(diǎn)，距離臨床應(yīng)用則還有很多工作需要完成，臨床前的概念驗(yàn)證等環(huán)節(jié)同樣十分重要。”郁金泰這樣表示。