2.22

知識分子

The Intellectual

圖源：pixabay

撰文 | 李珊珊

這是帕金森病研究領域的“圣杯”。

審稿意見中，一位審稿人這樣評價國家神經疾病醫學中心、腦功能與腦疾病全國重點實驗室、復旦大學附屬華山醫院郁金泰團隊近期對帕金森病的一項研究，周五凌晨，該研究論文發表在《科學》雜志上。

郁金泰團隊的論文是關于一種全球首次發現的帕金森病全新治療靶點，這個歷時5年時間發現的新靶點為尚無藥物可以延緩病程的這種古老疾病的治療帶來了新的曙光。

帕金森病（PD）是僅次于阿爾茲海默病的第二大神經退行性疾病，它通常發生在60歲以上的老人身上，發病風險會隨著年齡的增加而增加，男性比女性更易患病。中國的帕金森病患者總數大約為300萬，占全球患者總數的約一半左右。另據預測，隨著人均壽命的增加，全球帕金森病患病人數預計將從2015年的700萬左右增至2040年的1300萬。

得了帕金森病，患者便進入了一條緩慢的神經功能退化的軌道。起初可能是嗅覺減退、便秘和睡眠障礙（夢動癥）等，此時多數患者可能尚未意識到自己患病；后面才慢慢出現運動遲緩、震顫和肌強直等運動障礙癥狀，這個階段患者前來尋醫問藥，通過藥物、康復訓練等改善癥狀，但疾病緩解進展的特性會導致藥性逐漸有退步，可能逐漸出現有認知障礙等……“病程長短不一，通常可達20年左右”，復旦大學附屬華山醫院神經內科主任的王堅告訴知識分子。

對這樣一種可怕的疾病，雖然目前已經有了一些可以用于減緩癥狀的藥物，卻幾乎沒有藥物可以延緩帕金森病的進展，換句話說，帕金森病一旦啟動，便如同歷史的車輪，只會一往無前，目前的藥物都只是螳臂當車，無法阻止它的前進，更遑論逆轉。

而郁金泰團隊發現的新的FAM171A2靶點，也許可以改變這一切。

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從未有人研究過的神秘蛋白

郁金泰他們的工作，源于一個意外發現的神秘蛋白。

研究團隊首先從一個100萬人的大規模人群全基因組關聯分析中，發現了一個帕金森病的風險基因——FAM171A2。FAM171A2編碼一個神秘的神經元細胞膜蛋白，那是一個全新的蛋白，一個此前幾乎從未被人研究過的蛋白。

隨后，在30個帕金森病患者的腦脊液中，這種神秘蛋白的含量呈現出了增高趨勢。在571例帕金森病患者和169例健康對照的大隊列數據中，同樣顯示出了這種增高的情況，而且這種神秘蛋白含量越高的患者，其腦內病理性α-突觸核蛋白含量也越高。

過往的研究顯示，病理性α-突觸核蛋白是帕金森病的關鍵致病蛋白，當其發生錯誤折疊并聚集在一起時，會破壞神經元正常功能，并致使神經元死亡。此外，病理性α-突觸核蛋白可以像“種子”一樣散播，入侵鄰近的正常神經元，誘導更多腦區的α-突觸核蛋白聚集和神經元死亡。然而，這一切是如何發生的，大家卻并不知道。

這個神秘蛋白，是否與病理性α-突觸核蛋白有關？通過一系列體內外實驗，研究團隊發現在神經元細胞膜上，這個神秘的蛋白嫌疑人像“智能識別門”一樣，可選擇性地結合病理性α-突觸核蛋白，并攜帶其進入到神經元中，誘導神經元內單體形式的α-突觸核蛋白發生錯誤折疊，造成神經元死亡和其在神經元間的傳播。隨后，研究團隊通過轉基因動物證實，敲除小鼠神經元上FAM171A2，可以有效控制小鼠帕金森樣癥狀的進展。

至此，我們幾乎便鎖定了這個神秘的蛋白嫌犯FAM171A2。

然而，“去年3月，我們第一次提交文稿時，文章被拒絕了”。論文的第一作者，吳凱敏博士向知識分子回憶，從博士生到博士后，這項研究一直是吳凱敏早期科研生活的重心。

“當時審稿審了40天，三位審稿人都肯定了本研究的重要性，提出了50余個問題，包括，這種新的受體蛋白（FAM171A2）在人腦的分布和表達，FAM171A2和α-突觸核蛋白纖維如何結合，小分子藥物對帕金森病的治療效果……但仍然拒絕了我們的文章。之后，我們針對這些問題，通過人腦標本驗證了FAM171A2在人腦的分布和表達，并通過分子化學實驗驗證了FAM171A2和α-突觸核蛋白纖維結合機制，檢測了小分子藥物在小鼠體內的藥代動力學特點等等，經過半年的完善修改，去年10月份重投回去，審稿人都很認可我們的補充工作，又連續做了3次小的修改，文章才最終得到了接收。”

對于帕金森病這樣一種逐漸進展的退行性疾病，找到疑似的致病分子在人腦中的分布和表達非常重要，因為這關系著疾病的進展是如何發生的。在論文的發布會上，郁金泰用一段動畫模擬了這種致病的“種子”四散的過程他解釋：“當致病蛋白傳播到中腦黑質區域時，可導致多巴胺能神經元死亡，從而出現動作遲緩、靜止性震顫、肌強直等運動癥狀；當傳播到大腦皮層時，會出現記憶力下降等認知障礙癥狀。”

這一次，壞“種子”終于被精確鎖定了，人類也終于看到了真正緩解帕金森病的曙光。

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20多年接力，

終于捧得了“圣杯”

在《科學》雜志的審稿意見中，一位審稿人高度評價了這項發現，稱其為“帕金森病研究領域的‘圣杯’”。并提到，這項研究為人類提供了阻斷（帕金森）病理擴散并延緩疾病進展的潛在治療方法，從這個角度來看，作者“解決了一個重要且具有重大意義的科學問題”。

上海尚思科學研究院院長、神經生物學家魯白解釋：在帕金森病的研究過程中有3個重要階段，每一個都伴隨著基礎研究的重大突破，并且給臨床治療帶來新的思路。

第一個里程碑是證明病理性α-突觸核蛋白與神經元死亡的關系。1997年《科學》報道，在遺傳性PD家族中發現SNCA基因（編碼α-突觸核蛋白）的錯義突變，首次將特定蛋白α-突觸核蛋白與PD發病機制關聯。后期的眾多實驗證明它的寡聚體在細胞內大量堆積能導致細胞死亡。α-突觸核蛋白一直被認為是極為重要的藥物開發靶點，但降解、中和、阻斷α-突觸核蛋白的藥物研發，屢戰屢敗。

第二個是發現病理性α-突觸核蛋白（即寡聚體），不僅導致所在細胞的死亡，還能從一個神經細胞轉移到下一個，造成它在腦內“感染”的部位越來越多，面積越來越大，有點像"朊病毒"（瘋牛病）的傳播。研究者們開始意識到，阻斷α-突觸核蛋白在腦內的傳播才是治療的更為重要的途徑。這一發現將大家的注意力集中到α-突觸核蛋白的傳播上。

第三個，就是要搞清楚α-突觸核蛋白是如何在腦內傳播的。一般認為，病理性α-突觸核蛋白從一個細胞釋放出來，作用在下一個細胞表面的受體蛋白上，通過“內吞”進入下一個細胞。再釋放，再內吞……也就是說，寡聚體α-突觸核蛋白的傳播，是通過受體介導實現的。

魯白說：“大家都知道這個受體非常重要，但長期以來這個受體沒有找到。多年前，我在葛蘭素史克工作時，曾有文章號稱找到了這個受體，但后續實驗未能證實這個蛋白是真正的α-突觸核蛋白的受體。而這次，郁金泰教授團隊通過多學科交叉合作，用人類基因組學，人腦病理學，基因敲除小鼠等多種手段，令人信服地證明了FAM171A2是寡聚體α-突觸核蛋白的受體。我認為，這是一項極為重要的貢獻。如果能夠得到后續工作的驗證和拓展，這將是PD領域里面的一個里程碑式的工作。它不僅幫助認識PD的發病機制，而且對PD的藥物靶向治療具有重大意義”。

在郁金泰的同事，長期聚焦帕金森病臨床和研究的王堅教授看來，這項研究有望帶來延緩帕金森病進展的治療新契機。

王堅介紹：帕金森病目前改善癥狀的藥物至少有十幾種可選，然而，這些藥物都只是對癥治療改善癥狀，臨床當前面臨一個最大的痛點是，“迄今還沒有一個療法確認可以延緩帕金森病的進展。這方面進展最快、也是被大家寄予厚望的一個是艾塞那肽（屬于糖尿病/減肥神藥‘，GLP-1激動劑），然而非常遺憾的，近期的三期臨床實驗結果仍是以失敗告終。另外一個延緩帕金森病進展的治療策略就是靶向致病性alpha-突觸核蛋白，多項臨床試驗正在進行中，本次研究的實驗結果提升了我們對帕金森病核心致病機制alpha-突觸核蛋白毒性機播散機制的理解，如果后期轉化研究的臨床試驗進展順利，將為這場屢戰屢敗的戰役帶來新的曙光”。王堅這樣評價。

“本次的實驗結果，我們對疾病傳播機理的精確理解，讓這場屢戰屢敗的戰役看到了真正的曙光”。王堅這樣評價。

找到了神秘受體蛋白FAM171A2之后，會發生什么呢？

郁金泰介紹，一方面，他們正在進一步利用AI的輔助“解析靶點的真實結構”，在3萬個小分子庫中篩選真正高效的小分子藥物；另一方面，一個更簡單的路徑是根據本次發現的這個明確的受體，制備相應的抗體類藥物。

當然，“這項研究最重要的意義在于，我們從‘0’到‘1’，發現了一個全新的蛋白靶點，距離臨床應用則還有很多工作需要完成，臨床前的概念驗證等環節同樣十分重要。”郁金泰這樣表示。