典型的補(bǔ)體介導(dǎo)的成熟紅細(xì)胞（RBCs）裂解導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病機(jī)制。然而，針對(duì)補(bǔ)體的抑制策略并不總是像預(yù)期的那樣有效，這表明未知的機(jī)制有待闡明。

2025年4月18日，空軍軍醫(yī)大學(xué)胡興斌、華東理工大學(xué)劉琴及陳守文共同通訊在Cell在線發(fā)表題為“Red blood cells undergo lytic programmed cell death involving NLRP3”的研究論文，該研究探索了成熟紅細(xì)胞在補(bǔ)體激活后的細(xì)胞內(nèi)事件。收集到的證據(jù)表明補(bǔ)體誘導(dǎo)的溶血是一種caspase-8依賴性的程序性紅細(xì)胞死亡。此外，紅細(xì)胞中的短N(yùn)LRP3 （miniNLRP3）片段被鑒定參與NLRP3凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白的組裝，該蛋白含有CARD (ASC)-caspase-8復(fù)合物。

活化的caspase-8直接誘導(dǎo)β-spectrin的蛋白水解，從而破壞紅細(xì)胞膜的骨架網(wǎng)絡(luò)，將這一過(guò)程稱為spectosis。特異性信號(hào)在自身免疫性溶血性貧血或陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿中也被激活，抑制特異性信號(hào)可顯著減少補(bǔ)體誘導(dǎo)的溶血。這些發(fā)現(xiàn)揭示了成熟紅細(xì)胞的程序性死亡級(jí)聯(lián)，這可能對(duì)溶血性疾病的治療具有重要意義。

另外，2024年4月1日，空軍軍醫(yī)大學(xué)趙曉迪、王新、聶勇戰(zhàn)、盧瑗瑗及樊代明等團(tuán)隊(duì)合作在Cell在線發(fā)表題為“Cancer SLC6A6-mediated taurine uptake transactivates immune checkpoint genes and induces exhaustion in CD8+T cells”的研究論文，該研究報(bào)告了與癌癥相關(guān)的牛磺酸消耗導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭和腫瘤進(jìn)展。牛磺酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC6A6與多種癌癥的侵襲性和不良預(yù)后相關(guān)。SLC6A6介導(dǎo)的牛磺酸攝取促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的惡性行為，但也增加了CD8+T細(xì)胞的存活和效應(yīng)功能。腫瘤細(xì)胞通過(guò)過(guò)度表達(dá)SLC6A6來(lái)與CD8+T細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)牛磺酸，SLC6A6誘導(dǎo)T細(xì)胞死亡和功能障礙，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。機(jī)制上，CD8+T細(xì)胞中牛磺酸缺乏增加內(nèi)質(zhì)膜應(yīng)激，以依賴于PERK-JAK1-STAT3信號(hào)的方式促進(jìn)ATF4轉(zhuǎn)錄。ATF4增加激活多個(gè)免疫檢查點(diǎn)基因，誘導(dǎo)T細(xì)胞衰竭。在胃癌中，該研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)化療誘導(dǎo)的SP1-SLC6A6調(diào)控軸。總之，該研究結(jié)果表明腫瘤SLC6A6介導(dǎo)的牛磺酸缺乏促進(jìn)免疫逃避，補(bǔ)充牛磺酸可以使耗盡的CD8+T細(xì)胞重新活躍起來(lái)，提高癌癥治療的療效（點(diǎn)擊閱讀）。

成熟紅細(xì)胞（RBCs）是哺乳動(dòng)物體內(nèi)最豐富的細(xì)胞，起著氧轉(zhuǎn)運(yùn)體和免疫哨兵的作用。因此，紅細(xì)胞損傷對(duì)健康構(gòu)成巨大威脅，包括貧血、炎癥、腎功能障礙、肝功能損害、彌散性血管內(nèi)凝血、休克，甚至死亡。因此，研究人員花了幾十年的時(shí)間來(lái)闡明溶血的機(jī)制。根據(jù)經(jīng)典的血管內(nèi)溶血理論，針對(duì)RBC抗原的血型抗體可以激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)，從而誘導(dǎo)溶血。一旦被激活，絲氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)在最終途徑中聚集產(chǎn)生裂解產(chǎn)物，如C3a， C5a和C3b/iC3b，并組織膜攻擊復(fù)合物（MAC）。近年來(lái)，針對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)，特別是C3或C5的治療策略得到了發(fā)展。然而，這些補(bǔ)體抑制劑并不總是可靠的。因此，除膜攻擊外，MAC的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步探索。

MAC在膜上形成孔隙，導(dǎo)致膜完整性喪失，最終導(dǎo)致紅細(xì)胞死亡。紅細(xì)胞膜由磷脂雙分子層和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)表面排列的細(xì)胞骨架蛋白組成。Spectrins由a和b亞基組成，是紅細(xì)胞骨架的關(guān)鍵蛋白，在維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性和雙凹盤形狀中起重要作用。Spectrins和其他細(xì)胞骨架蛋白形成一個(gè)由三角形結(jié)構(gòu)組成的六角形網(wǎng)絡(luò)，為紅細(xì)胞提供支架。當(dāng)Spectrins的穩(wěn)定性和完整性受到損害時(shí)，成熟的紅細(xì)胞變得非常容易受到損害。雖然先前的研究揭示了紅細(xì)胞膜上的孔形成，但胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)從MAC到譜蛋白或細(xì)胞骨架的其他成分的破壞尚未完全了解。

除了形成孔外，MAC插入膜破壞了跨膜的生理離子梯度，觸發(fā)鉀（K+）外排、ATP進(jìn)入和鈣（Ca2+）內(nèi)流，從而導(dǎo)致核細(xì)胞凋亡或壞死。細(xì)胞凋亡和壞死至少部分與細(xì)胞器依賴的生化途徑和核相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關(guān)。與有核細(xì)胞相比，哺乳動(dòng)物的成熟紅細(xì)胞傳統(tǒng)上缺乏細(xì)胞核和細(xì)胞器，包括線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和溶酶體。此外，由于成熟紅細(xì)胞缺乏核糖體，蛋白質(zhì)合成被中止。

長(zhǎng)期以來(lái)，人們普遍認(rèn)為成熟紅細(xì)胞不能發(fā)生程序性細(xì)胞死亡（PCD）。最近，紅細(xì)胞凋亡，一種Ca2+依賴性的PCD形式，被認(rèn)為是一種凋亡樣過(guò)程，啟動(dòng)巨噬細(xì)胞清除衰老紅細(xì)胞。此外，細(xì)菌成孔毒素也被證明可誘導(dǎo)紅細(xì)胞壞死樣PCD 。這些發(fā)現(xiàn)表明，紅細(xì)胞死亡也可能是由以前未發(fā)現(xiàn)的信號(hào)機(jī)制程序化的。然而，對(duì)這些過(guò)程的更詳細(xì)的了解仍有待闡明。

文章模式圖（圖源自Cell）

MAC可激活巨噬細(xì)胞中NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎性小體。NLRP3炎性小體通常由NLRP3、含有caspase募集結(jié)構(gòu)域的凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）和前caspase-1組成。除了NLRP3炎性小體依賴性caspase-1激活外，NLRP3還可以參與caspase-3、-4、-5、-7、-8、-9和-11效應(yīng)器。人紅細(xì)胞暴露于NLRP3激動(dòng)劑尼日利亞菌素會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞收縮和膜混亂，這意味著NLRP3在膜穩(wěn)定性方面起著重要作用。然而,精確的機(jī)理尚不完全清楚。

本研究探討了NLRP3信號(hào)是否參與細(xì)胞骨架破壞和溶血。本文收集的數(shù)據(jù)表明，補(bǔ)體激活啟動(dòng)了成熟紅細(xì)胞中NLRP3-ASC-caspase-8復(fù)合物的組裝。激活的caspase-8隨后觸發(fā)b-spectrin的裂解，導(dǎo)致膜骨架的破壞。這些發(fā)現(xiàn)揭示了成熟紅細(xì)胞中b-spectrin門控的PCD，這為與補(bǔ)體誘導(dǎo)溶血相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路提供了進(jìn)一步的見解。

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院輸血科胡興斌副教授為該論文通訊作者，華東理工大學(xué)生物工程學(xué)院劉琴教授、陳守文副研究員為共同通訊作者；西京醫(yī)院輸血科陳要臻副研究員為第一作者，華東理工大學(xué)生物工程學(xué)院陳守文副研究員、西京醫(yī)院輸血科劉志新副主任技師和王雅芬醫(yī)師為共同第一作者。該研究受到國(guó)家多項(xiàng)課題資助，得到香港中文大學(xué)Kobilka藥物創(chuàng)新研究院LIU ZHENG教授、西北大學(xué)物理學(xué)院經(jīng)光銀教授、張策教授以及空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王亞周教授、藥學(xué)系秦向陽(yáng)教授全力協(xié)助支持。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00389-7