撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細胞療法是最有前景的癌癥治療方法之一。然而，不同的障礙限制了其應用和療效。其中，衰老是否以及如何影響 CAR-T 細胞的治療效果，在很大程度上尚不清楚。

2025 年 5 月 20 日，洛桑大學、日內瓦大學醫院的研究人員在 Nature 子刊Nature Cancer上發表了題為：Age-associated nicotinamide adenine dinucleotide decline drives CAR-T cell failure 的研究論文。

該研究表明 ，衰老相關的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）水平下降驅動了 CAR-T 細胞治療失敗，而恢復 NAD 水平，可提高衰老的 CAR-T 細胞治療效果，這一發現為 改善 CAR-T 細胞療法提供了一種很有前景的方法。

基于CAR-T 細胞的免疫治療策略，目前是治療癌癥最有前景的方法之一。在決定 CAR-T 細胞療法成功響應的各項特征中，長期維持具有干細胞樣特性的 T 細胞群是至關重要的。因此，CAR-T 細胞領域正在朝著尋找有利于 CAR-T 輸注產品中干細胞樣 T 細胞數量和質量的策略方向發展。

重要的是，這種干細胞樣群體啟動了一種特定的代謝程序，該程序主要依賴線粒體活性。事實上，近期的研究表明，線粒體功能下降的 CAR-T 細胞與療效不佳有關，而在臨床前模型中，通過代謝干預增強線粒體代謝能夠提高 CAR-T 細胞療法的療效。

一種確保線粒體健康的重要的代謝產物是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）。NAD 是一種廣為人知的輔因子，在氧化還原平衡和能量代謝中發揮關鍵作用，它為氧化磷酸化提供能量。此外，它還是多種酶的底物，例如 sirtuin 去乙酰化酶（SIRT），這些酶能夠調節PPARγ共激活因子-1α（PGC-1α）的表達，而 PGC-1α 是一種參與線粒體生物發生的轉錄共激活因子。

NAD 代謝對 T 細胞的命運和功能發揮著關鍵的調節作用因此，NAD 內穩態的改變與 T 細胞反應受損有關，而通過提高 NAD 水平來恢復線粒體功能障礙，已被證明能夠防止腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的耗竭。

衰老是與癌癥相關的首要風險因素。大多數（約 75%）的癌癥患者以及有資格接受癌癥免疫治療的人年齡都超過 65 歲。重要的是，在 CAR-T 細胞療法的背景下，當患者診斷時的中位年齡小于 20 歲時，在 B 細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）中觀察到的治療響應率最高，而隨著年齡的增長，響應率則會下降。

然而，衰老是否是限制 CAR-T 細胞療效的一個重要因素及其潛在機制，目前仍不清楚。

之前已有多項研究報道，衰老會導致免疫和代謝功能缺陷，從而改變抗腫瘤反應。有趣的是，線粒體功能障礙是衰老的一個顯著特征，而煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的減少在包括白色脂肪組織（WAT）、肌肉和肝臟在內的多個組織中均有描述。

在這項新研究中，研究團隊證明了年齡是有效的 CAR-T 細胞響應的一個限制因素。

具體來說，該研究顯示，來自老年雌性小鼠的 T 細胞生成的 CAR-T 細存在由煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）耗竭引起的線粒體功能障礙，這導致 CAR-T 細胞在體內的干細胞樣特性差，且抗腫瘤功能受損。此外，人類數據分析表明，年齡和 NAD 代謝均決定著對 CAR-T 細胞療法的響應。更重要的，通過靶向 NAD 通路，研究團隊成功恢復了源自老年人的 CAR-T 細胞的線粒體健康和功能。

恢復 NAD 水平，可使衰老的 CAR-T 細胞恢復在體內的功能

這些發現表明，伴隨衰老的 NAD 水平下降是限制 CAR-T 細胞成功應答的因素，修復衰老導致的代謝和功能障礙（例如恢復 NAD 穩態），是改善 CAR-T 細胞療法的一項很有前景的策略。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43018-025-00982-7